《Cancer Medicine》：Eosinophil Dynamics May Help Differentiate Immune-Related From TKI-Related Adverse Events During IO–TKI Therapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Multicenter Retrospective Study
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背景：免疫检查点抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂联合治疗（IO–TKI）是转移性肾细胞癌（mRCC）的关键治疗选择，但由于临床特征重叠，区分免疫相关不良事件（irAEs）与TKI相关不良事件（TKI-AEs）颇具挑战。研究人员旨在评估嗜酸性粒细胞计数是否有助于区分二者
背景：免疫检查点抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂联合治疗（IO–TKI）是转移性肾细胞癌（mRCC）的关键治疗选择，但由于临床特征重叠，区分免疫相关不良事件（irAEs）与TKI相关不良事件（TKI-AEs）颇具挑战。研究人员旨在评估嗜酸性粒细胞计数是否有助于区分二者。
方法：在这项回顾性多中心研究中，分析了123例接受IO–TKI治疗的mRCC患者。患者被分为irAE组（n=64）和TKI-AE组（n=59）。比较从基线至第二个治疗周期开始时嗜酸性粒细胞计数的变化。进行受试者工作特征（ROC）曲线和logistic回归分析，以评估与irAE发生的相关性。
结果：两组基线嗜酸性粒细胞计数无差异。irAE组第二个治疗周期开始时的嗜酸性粒细胞计数高于TKI-AE组（269.6 vs. 189.6个嗜酸性粒细胞/μL；p<0.05）。其他血液学参数，包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和血小板计数，以及中性粒细胞-淋巴细胞比率或血小板-淋巴细胞比率，均未观察到显著差异。尽管总体判别性能中等（ROC曲线下面积=0.57，灵敏度=0.30，特异度=0.94），但嗜酸性粒细胞计数≥380/μL在单因素（比值比=7.21）和多因素（比值比=8.39；p<0.05）分析中均与irAEs相关。
结论：嗜酸性粒细胞计数的早期升高与irAEs相关，并可能有助于在IO–TKI治疗期间区分irAEs与TKI-AEs。鉴于其高特异度但有限的灵敏度，嗜酸性粒细胞计数可能作为辅助而非独立标志物具有应用价值，有必要进行前瞻性验证。
嗜酸性粒细胞动态变化在IO–TKI治疗相关不良事件鉴别中的价值：一项多中心回顾性研究的系统解读
一、研究背景与目的
转移性肾细胞癌（metastatic renal cell carcinoma, mRCC）长期预后不良，尽管近年来肾细胞癌的五年相对生存率逐步改善，晚期患者仍面临严峻生存挑战。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）与酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）联合治疗（IO–TKI）已成为mRCC一线治疗的重要方案，显著改善了临床结局。然而，超过90%接受IO–TKI治疗的患者会出现治疗相关不良事件（adverse events, AEs）。这些不良事件可大致分为免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）和TKI相关不良事件（TKI-related adverse events, TKI-AEs）。两类不良事件的潜在机制与管理策略截然不同：irAEs通常需要糖皮质激素等免疫抑制治疗，而TKI-AEs主要通过TKI剂量调整或暂时停药来管理。由于二者常呈现重叠的临床表现（如腹泻、皮肤病变和内分泌功能障碍），准确鉴别成为临床管理的关键难题。截至目前，尚无可靠的生物标志物可用于区分二者。
嗜酸性粒细胞已被认为是反映ICIs治疗期间免疫激活的潜在生物标志物，并与治疗疗效和irAEs均存在关联。研究人员既往研究表明，嗜酸性粒细胞的早期升高与irAEs的发生相关。基于此，研究人员提出假设：在IO–TKI治疗患者中，嗜酸性粒细胞计数的早期动态变化可能有助于区分irAEs与TKI-AEs。本研究旨在验证这一假设，评估嗜酸性粒细胞动态变化是否可作为mRCC患者临床上有用的生物标志物。
二、研究方法概述
本研究为回顾性多中心研究，研究对象来源于2017年9月至2025年6月期间在名古屋市立大学医院、北海道大学医院和和歌山县立医科大学医院及其附属医院接受IO–TKI治疗（包括仑伐替尼联合帕博利珠单抗、阿维鲁单抗联合阿昔替尼、纳武利尤单抗联合卡博替尼或帕博利珠单抗联合阿昔替尼）的179例mRCC患者。经筛查排除既往存在嗜酸性粒细胞疾病或曾接受辅助性帕博利珠单抗治疗者，143例符合分析条件；进一步排除无不良事件或仅发生不可分类不良事件的20例患者后，最终123例纳入分析，其中irAE组64例（52.0%），TKI-AE组59例（48.0%）。该研究经名古屋市立大学医院机构审查委员会批准（批准号：60-25-0072），因回顾性设计豁免书面知情同意，采用选择退出（opt-out）方式。
主要方法包括：采集治疗开始前（基线样本）和第二个治疗周期开始时（2-course样本）的外周血参数；通过双因素方差分析和Tukey多重比较检验比较两组嗜酸性粒细胞计数的变化；采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线确定嗜酸性粒细胞计数的最佳截断值；采用单因素和多因素logistic回归分析评估irAE发生的危险因素。不良事件根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版分级，由各机构经验丰富的医师依据预设临床标准（包括发病时间、累及器官、临床病程及对免疫抑制治疗的反应）分类为irAE或TKI-AE，且嗜酸性粒细胞计数不参与分类判定。
三、研究结果
3.1 患者特征
123例患者中，64例（52.0%）发生irAEs，59例（48.0%）发生TKI-AEs。年龄≥65岁者占74.0%，男性占80.5%。IMDC风险分层中，低危、中危、高危分别占21.1%、56.1%和20.3%。透明细胞癌占78.0%。最常见的转移部位为肺（67.5%），其次为骨（16.2%）、肝（7.3%）和其他部位（26.8%）。客观缓解率（objective response rate, ORR）为65.0%，疾病控制率（disease control rate, DCR）为91.8%。两组在性别分布、IMDC风险分层、组织学亚型、转移部位、最佳疗效、ORR和DCR方面均无显著差异。年龄≥65岁患者比例及中位随访时间在两组间差异显著（irAE组随访时间更长，18.4 vs. 12.4个月，p<0.05）。
3.2 治疗特征
最常见的治疗方案为帕博利珠单抗联合仑伐替尼（56.0%），其次为阿维鲁单抗联合阿昔替尼（22.0%）、纳武利尤单抗联合卡博替尼（12.2%）和帕博利珠单抗联合阿昔替尼（9.8%）。IO–TKI治疗前行肾切除术者占46.3%，治疗后行肾切除术者占7.3%。接受二线、三线、四线和五线治疗者分别占27.6%、8.1%、3.3%和1.6%。上述治疗特征在两组间均无显著差异。
3.3 不良事件谱
共记录77例次irAEs，其中≤2级占44.2%，≥3级占42.9%。内分泌疾病最常见（24.7%），其次为胃肠道（18.2%）、肺部（11.7%）和皮肤（6.5%）事件。共记录128例次TKI-AEs，其中≤2级占54.7%，≥3级占41.4%。高血压最常见（27.3%），其次为手足综合征（14.1%）和蛋白尿（12.5%）。irAE组的中位发病时间显著长于TKI-AE组（3.03个月 vs. 1.03个月，p<0.05）。
3.4 嗜酸性粒细胞计数升高与irAE发生的关联
两组基线嗜酸性粒细胞计数无显著差异（179.7 vs. 138.0个/μL，p=0.42）。在第二个治疗周期开始时，irAE组的嗜酸性粒细胞计数显著高于TKI-AE组（269.6 vs. 189.6个/μL，p<0.05）。TKI-AE组自基线至2-course样本的嗜酸性粒细胞计数无显著变化（p=0.26），而irAE组则观察到显著升高（p<0.05）。两组从治疗开始至第二个治疗周期的间隔时间无显著差异。在排除2-course样本前已发生不良事件的患者后，irAE组的嗜酸性粒细胞计数仍显著升高。相反，中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板计数以及中性粒细胞-淋巴细胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）和血小板-淋巴细胞比率（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）在两个时间点均无显著组间差异。
3.5 irAE发生的危险因素
ROC曲线分析确定嗜酸性粒细胞计数的最佳截断值为380个/μL，曲线下面积（area under the ROC curve, AUC）为0.57，灵敏度为0.30，特异度为0.94。单因素分析中，嗜酸性粒细胞计数≥380/μL时irAE发生的比值比（odds ratio, OR）为7.21（95% CI=1.96–26.6，p<0.05）；多因素分析中该关联仍然显著（OR=8.39，95% CI=1.69–41.7，p<0.05）。年龄≥65岁（OR=0.32）和不良事件发病时间在单因素分析中与irAE相关，但多因素分析中仅后者的关联仍显著。
3.6 不可分类不良事件病例中的嗜酸性粒细胞动态变化
在143例符合分析条件的患者中，18例仅发生不可分类不良事件而被排除于主要分析之外。探索性描述分析显示，其中2例（11.1%）在2-course样本时嗜酸性粒细胞计数≥380/μL，8例（44.4%）较基线增加≥1.5倍，9例（50.0%）至少表现出上述一种嗜酸性粒细胞特征。因样本量过小，未进行统计学分析，无法得出确切结论。
四、讨论与结论
本研究首次在IO–TKI治疗患者中评估嗜酸性粒细胞动态变化作为区分irAEs与TKI-AEs的生物标志物。结果表明，第二周期开始时嗜酸性粒细胞计数在irAE组显著升高，≥380/μL与irAE发生风险增加约8.39倍相关。尽管整体判别效能中等（AUC=0.57），但在其他血液学参数（包括NLR和PLR）均无显著差异的情况下，嗜酸性粒细胞动态变化在整体血液学谱中具有一定特异性。
从机制而言，程序性细胞死亡蛋白1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4阻断在恢复T细胞抗肿瘤免疫的同时破坏自身耐受，导致多器官系统的自身免疫样irAEs。此免疫激活环境促进白细胞介素-5（interleukin-5, IL-5）上调，而IL-5是嗜酸性粒细胞分化和外周动员的主要驱动力。ICIs诱导的CD4
+ T细胞上调IL-5产生，驱动骨髓嗜酸性粒细胞扩增和系统性嗜酸性粒细胞增多，IL-33的诱导进一步促进肿瘤内嗜酸性粒细胞募集。相比之下，TKI-AEs通过血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）抑制介导的非免疫机制产生，不涉及T细胞激活或IL-5驱动的嗜酸性粒细胞生成，这在一定程度上解释了两组间嗜酸性粒细胞轨迹的差异。
鉴于高特异度（0.94）但低灵敏度（0.30），嗜酸性粒细胞计数升高更多用于支持而非排除irAE诊断。显著升高的嗜酸性粒细胞计数可提示需密切评估或早期考虑免疫抑制治疗，但缺乏升高并不能排除irAEs，临床决策仍应基于综合评估。该研究存在以下局限：回顾性设计、基于医师的不良事件分类缺乏中心化裁定、样本量有限、AUC和灵敏度较低反映判别性能有限、截断值来自同一队列的样本内优化可能存在乐观偏倚、四种不同IO–TKI方案可能引入生物学异质性，以及不可分类组样本量过小。结论为：接受IO–TKI治疗的mRCC患者中，irAE组在第二个治疗周期开始时的嗜酸性粒细胞计数显著高于TKI-AE组，早期嗜酸性粒细胞监测可能提供有价值的辅助信息以区分两类不良事件，但需在更大规模队列中进行前瞻性验证以确认其临床效用。
