《Cancer Medicine》：Pre-Existing and Post-Cancer Major Cardiovascular Disease and Their Association With Mortality Outcomes Among Cancer Survivors in Australia
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背景：随着癌症生存改善，心血管疾病（CVD）已成为主要竞争性死亡原因。然而，关于既存和癌后CVD负担的人群水平证据仍有限。本研究旨在量化癌症患者中既存和癌后新记录的主要CVD及其与死亡结局的关联。
方法：研究利用链接医院记录，在2006—2016年新南威尔士
背景：随着癌症生存改善，心血管疾病（CVD）已成为主要竞争性死亡原因。然而，关于既存和癌后CVD负担的人群水平证据仍有限。本研究旨在量化癌症患者中既存和癌后新记录的主要CVD及其与死亡结局的关联。
方法：研究利用链接医院记录，在2006—2016年新南威尔士州癌症登记中344,336名原发性侵袭性癌症成人中识别主要CVD。队列随访至2021年12月31日。Fine-Grey模型估计癌症死亡和心血管死亡的亚分布风险比（sHR），Cox比例风险模型估计20种常见癌症全因死亡的风险比（HR）。
结果：总体而言，18%（n=62,675）的参与者在癌症诊断前5年内存在既存CVD，随年龄变化（年龄小于50岁者为3%，≥80岁者为40%）。在无既存CVD者（n=281,661）中，27%（n=76,924）发生癌后新记录CVD，年龄标准化发病率最高者为胰腺癌（每10,000人年716例），其次为肺癌（657例）。中位随访6.8年，四分位距为2.1—10.3年。既存CVD对癌症死亡的sHR从肾癌的0.99（95% CI：0.85—1.13）到淋巴瘤的1.81（95% CI=1.71—1.91）；对心血管死亡的sHR从淋巴瘤的1.98（1.78—2.18）到胰腺癌的4.74（4.39—5.09）。癌后新记录CVD对癌症死亡的sHR从肝癌的0.87（95% CI：0.69—1.05）到宫颈癌的2.33（95% CI=2.04—2.62）；对心血管死亡的sHR从骨髓瘤的1.45（95% CI：1.18—1.72）到肝癌的3.39（95% CI=2.90—3.88）。
结论：CVD在癌症诊断前后均常见，并与癌症、心血管和全因死亡风险增加强相关。加强整体幸存者照护并处理关键危险因素的人群策略，对改善癌症和心血管结局至关重要。
研究背景与问题：随着癌症生存改善，心血管疾病（CVD）已成为癌症患者发病和死亡的重要竞争性原因。许多人在癌症诊断时已有既存CVD，原因包括肥胖、吸烟/烟草使用、糖尿病和老龄化等共享危险因素。英格兰注册研究显示，约16%可能治愈的癌症患者在诊断前5年内有CVD诊断史。后续潜在心脏毒性癌症治疗可进一步增加幸存期心血管风险；炎症、氧化应激和代谢失调等重叠生物学通路提示心血管病理也可能加速肿瘤进展。既存CVD可影响治疗、生活质量和生存，CVD筛查和管理常未纳入常规长期癌症幸存者照护；有既存CVD者较少接受治愈性手术、化疗或放疗，癌症特异生存和总生存更差。癌后新发或复发CVD亦受关注；既有研究报告癌症患者CVD死亡高于一般人群，但也有非显著或更低的结果，包括研究人员先前工作；系统综述和荟萃分析报告癌症患者心血管死亡风险较一般人群高55%，且因癌种而异。仅以心血管死亡评估CVD负担可能低估其真实关联，心血管功能障碍还可通过治疗毒性、全身炎症和衰弱间接影响癌症和全因死亡。尽管如此，美国或欧洲以外少有人群研究全面量化既存和癌后CVD模式并检查其与生存结局的关联，现有研究亦少考虑癌症扩散、社会经济地位和竞争性死亡原因差异；澳大利亚尚缺乏在同一队列中系统评估既存和癌后CVD负担及预后意义的人群水平研究。新南威尔士州（NSW）癌症数据链接（CanDLe）通过链接癌症登记、住院和死亡数据提供了解决该证据缺口的机会。研究目的是量化既存和诊断后CVD，并评估其与多种癌症中癌症、心血管或任何原因死亡的关联。
研究开展与结论意义：研究人员利用NSW CanDLe全人群链接数据，纳入344,336名2006—2016年NSW癌症登记的原发性侵袭性癌症成人，随访至2021年12月31日，识别诊断前5年内既存主要CVD和癌后新记录主要CVD，并采用Fine-Grey竞争风险模型和Cox比例风险模型评估其与癌症、心血管和全因死亡的关联。研究得出，CVD在癌症诊断前后均常见，并与癌症、心血管和全因死亡风险增加强相关；研究支持将常规心血管评估和管理整合进癌症照护路径，尤其针对CVD负担最高的癌种如胰腺癌和肺癌，并建立多学科心脏肿瘤学（cardio-oncology）服务，以改善长期结局。
关键技术方法：研究基于澳大利亚NSW CanDLe计划，纳入2006—2016年NSW癌症登记中≥18岁原发性侵袭性癌症成人；CVD由2001—2021年NSW住院患者数据采集（APDC）识别，死亡由澳大利亚协调登记处链接的根本死因单位记录文件（COD URF）提供至2021年。采用Fine-Grey竞争风险模型估计癌症和心血管死亡sHR，Cox比例风险模型估计全因死亡HR；癌后新记录CVD作为时变暴露，按20种癌症和其他癌症分别建模，调整性别、地区社会经济地位（SES）和诊断时癌症扩散，年龄作为基础时间变量。
研究结果：
3.1 研究人群与既存主要CVD：排除尸检或仅死亡证明诊断、诊断后1日内死亡、仅原位癌及无根本死因记录者后，纳入344,336人；18%（n=62,675）在诊断前5年内有既存主要CVD，其中33%为缺血性心脏病、37%为选定的其他心脏病、10%为脑血管病。既存CVD比例随年龄升高，从年龄小于50岁者的3%升至≥80岁者的40%；男性21%高于女性15%，最弱势SES五分位21%高于最不弱势15%，远处转移者26%高于局部者15%；肺癌30%、膀胱癌28%、胰腺癌27%较高。结论是既存CVD负担在老年、男性、弱势SES、远处转移及部分癌种中更高。
3.2 癌后新记录主要CVD：中位随访6.8年（四分位距2.1—10.3年）；无既存主要CVD者281,661人中27%（n=76,924）发生癌后新记录主要CVD，其中22%为缺血性心脏病、41%为选定的其他心脏病、10%为脑血管病。任何恶性肿瘤的年龄标准化发病率为每10,000人年287例；最高为胰腺癌716例、肺癌657例、食管癌607例、脑癌604例。结论是癌后新记录CVD常见且癌种差异明显。
3.3 既存CVD与死亡结局：任何恶性肿瘤中，有既存主要CVD者癌症死亡48%对30%、心血管死亡11%对5%、全因死亡72%对38%。Fine-Grey模型显示，既存主要CVD与癌症死亡风险显著增加相关（肾癌、甲状腺癌、胰腺癌除外），癌症死亡sHR从肾癌0.99到淋巴瘤1.81；心血管死亡sHR从淋巴瘤1.98到胰腺癌4.74。敏感性分析中，癌症死亡关联与主分析大体相似且sHR略高；心血管死亡关联相似但sHR中度减弱。结论是既存CVD与癌症、心血管和全因死亡风险增加相关，且存在癌种差异。
3.4 癌后新记录CVD与死亡结局：癌后新记录主要CVD者癌症、心血管和全因死亡风险较无者更高；除肝癌、食管癌、胃癌和胰腺癌的癌症死亡及食管癌全因死亡外，其余均统计显著。癌症死亡sHR从肝癌0.87到宫颈癌2.33；心血管死亡sHR从骨髓瘤1.45到肝癌3.39。结论是癌后新记录CVD与死亡风险增加相关，且癌种间关联幅度不同。
讨论总结与结论翻译：该全人群数据链接研究同时量化同一队列中既存和癌后新记录主要CVD，并按20种常见癌症和其他癌症评估其与癌症、心血管和全因死亡的关系。近五分之一癌症患者有既存主要CVD，且与癌症、心血管和全因死亡风险增加相关，与英格兰、意大利、爱尔兰和美国研究一致；癌后新记录CVD因癌种而异，亦与死亡增加相关。既存CVD比例在男性、老年人、最弱势SES、远处转移及肺癌等人群更高，反映老龄化、吸烟、肥胖和代谢疾病等共享病因因素。癌后CVD最高见于胰腺癌和肺癌，可能反映基线共享危险因素及心脏毒性治疗；讨论提及蒽环类心肌损伤、铂类血管和血栓毒性、放疗诱导冠状动脉和瓣膜病、肺癌放疗诱导心脏病及免疫检查点抑制剂（ICIs）相关免疫介导心肌炎和血管炎等机制。理解这些模式有助于早期识别和管理CVD风险、抗癌治疗决策、结局解释及多学科心脏肿瘤学服务规划；既存CVD者及胰腺癌、肺癌、脑癌等CVD负担最高癌种风险尤高，同时常见癌症的人群CVD负担最大。既存和癌后主要CVD均与癌症、心血管和全因死亡风险增加相关，且癌种差异明显；既存CVD与心血管或全因死亡的关联与既有证据一致，但既往研究较少检查既存CVD与癌症死亡跨癌种关联。癌症死亡风险升高可能反映生物学、治疗相关和临床因素；既存CVD可限制治愈性手术或系统治疗、导致治疗省略或修改、增加治疗相关心脏毒性并恶化生存；CVD危险因素及慢性全身炎症、内皮功能障碍和氧化应激可能与更差预后、肿瘤进展和生理韧性受损相关。癌后新记录CVD与癌症死亡关联可能涉及治疗或术前评估中发现的既往未检测疾病、治疗相关心脏毒性限制治愈或挽救治疗、根本死因错分以及肥胖、糖尿病和慢性呼吸疾病等共享危险因素和合并症。研究优势为全人群综合链接数据、可评估20种癌症并调整年龄、性别、SES和癌症分期；局限包括CVD来自住院数据可能低估轻症或门诊管理CVD、既存CVD仅限定诊断前5年可能低估、无法调整治疗细节、用药、合并症和吸烟等行为因素而可能残余混杂、癌种间直接比较困难、根本死因错分可能使心血管死亡估计偏保守，以及主要CVD为临床异质性复合结局，结果应解释为复合主要CVD关联而非亚型。结论翻译：既存和癌后新记录主要CVD在澳大利亚癌症患者中均常见，并与大多数癌症类型中任何癌症、心血管或任何原因死亡风险增加强相关。研究人员的发现支持将常规心血管评估和管理整合到癌症照护路径中，尤其是CVD负担最高的癌症类型如胰腺癌和肺癌；建立多学科心脏肿瘤学服务可减轻CVD相关的直接和间接死亡并改善长期结局。未来需要纳入详细治疗信息、其他合并症和生活方式数据的研究，以探索CVD患者中观察到的超额癌症死亡的机制。最后，加强多学科、整体幸存者照护并解决关键危险因素的人群策略，对改善癌症和心血管结局至关重要。
