《Clinical Cardiology》：Regional Heterogeneity in Ischemic Heart Disease and Ischemic Stroke Burden in Europe, 1990–2023: GBD 2023 and Complementary Mendelian Randomization Evidence
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摘要专业翻译
背景：缺血性心脏病（ischemic heart disease, IHD）与缺血性卒中（ischemic stroke, IS）仍是欧洲健康损失的主要贡献因素，且存在区域异质性。关于其负担、归因风险及遗传证据的比较研究仍有限。
方法：研究人员分
摘要专业翻译
背景：缺血性心脏病（ischemic heart disease, IHD）与缺血性卒中（ischemic stroke, IS）仍是欧洲健康损失的主要贡献因素，且存在区域异质性。关于其负担、归因风险及遗传证据的比较研究仍有限。
方法：研究人员分析了1990年至2023年全球疾病负担研究（Global Burden of Disease, GBD）2023对中欧、东欧和西欧的估计数据。研究人员总结了年龄标准化患病率、发病率、死亡率和伤残调整生命年率；通过连接点回归评估时间趋势，并通过Spearman相关分析评估2023年跨国一致性。研究人员比较了1990年与2023年的GBD风险谱。互补孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）评估了高血压、空腹血糖和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）。
结果：东欧在2023年负担最高。IHD与IS的率在国家间呈正向一致（Spearman ρ = 0.681–0.820；所有p < 0.001），1990–2023年区域平均年度百分比变化均为负值。高收缩压和高LDL-C仍是GBD归因的主要风险。在MR分析中，高血压的遗传易感性与IHD（比值比[odds ratio, OR] = 1.354，95%置信区间[confidence interval, CI] 1.281–1.433）和IS（OR = 1.351，95% CI 1.295–1.409）相关，LDL-C与IHD相关（OR = 1.610，95% CI 1.508–1.719）；这些均达到Bonferroni阈值。空腹血糖对IHD显示出名义证据，而空腹血糖和LDL-C与总体IS均无统计学显著关联。
结论：欧洲IHD和IS负担有所下降，但区域不平等持续存在。GBD归因与MR提供了互补证据；心脏代谢风险仍处于核心地位，而IHD与总体IS之间的遗传关联存在差异。
论文解读
一、研究背景与问题
缺血性心脏病（ischemic heart disease, IHD）和缺血性卒中（ischemic stroke, IS）是全球死亡和残疾的主要贡献因素。尽管预防和急性期治疗取得了长期改善，这两种疾病仍持续造成大量健康损失。欧洲因其心血管负担在中欧、东欧和西欧之间存在显著差异，成为比较分析的重要区域。既往研究描述了IHD与IS负担之间存在明显的地理对应关系，以及其与既定心血管危险因素关联的显著区域差异。这些差异可能反映多种交互作用的影响，包括危险因素分布、社会经济条件、医疗保健可及性和历史环境暴露。然而，生态学负担数据本身无法在个体层面识别这些因素的因果贡献。
IHD和IS共享若干已确立的可改变危险因素，特别是血压升高、致动脉粥样硬化脂质、吸烟、糖尿病相关特征以及不良饮食或环境暴露。GBD比较风险评估框架量化了此类暴露归因的人群负担，而孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）则通过使用遗传变异作为工具变量，在特定假设下评估暴露–结局关联，回答不同的问题。这两种方法提供了不同且可能互补的证据层次。
基于此，本研究旨在通过表征2023年地理差异、量化1990年至2023年年龄标准化负担的长期趋势，并检验与社会人口指数（Socio-demographic Index, SDI）及年龄特异性负担模式的探索性关系，对欧洲IHD和IS负担进行综合评估。研究还评估了GBD归因风险谱的时间变化，并使用MR作为互补方法评估选定的心脏代谢特征。
二、研究设计与主要技术方法
研究人员开展了一项基于GBD 2023框架的人群水平观察性分析。流行病学估计覆盖1990–2023年中欧、东欧和西欧三个区域，分析数据集涵盖44个国家或地区。数据通过IHME GBD结果工具获取。分析指标包括患病率、发病率、死亡人数和伤残调整生命年（disability-adjusted life years, DALYs），所有率均按GBD标准人口进行年龄标准化，以每10万人口为单位报告并附95%不确定区间。
研究采用的主要技术方法包括：Spearman秩相关分析用于量化2023年国家层面IHD与IS年龄标准化率之间的人群水平一致性；连接点回归程序（Joinpoint Regression Program 5.1.0.0）用于分析1990–2023年的时间趋势，通过蒙特卡洛置换检验（10,000次置换）识别斜率发生统计学显著变化的节点；SDI与各负担指标的关系通过平滑趋势曲线进行探索性可视化；GBD比较风险评估框架用于归因负担评估。
互补的两样本MR分析按照STROBE-MR原则报告。GWAS汇总统计来自MRC IEU OpenGWAS数据库。MR聚焦于高血压遗传易感性、空腹血糖和LDL-C三个特征。遗传变异在全基因组显著性水平（p < 5 × 10??）下选择，并按r2 < 0.001、10,000 kb窗口进行连锁不平衡聚类。排除F统计量≤10的弱工具变量。逆方差加权（inverse-variance weighted, IVW）估计器为主要MR方法，加权中位数和MR-Egger估计器以及简单和加权众数估计作为互补敏感性方法。因评估六项主要暴露–结局比较，Bonferroni校正后p < 0.0083被视为强证据。
三、研究结果
3.1 2023年地理分布与跨国一致性
2023年，东欧在IHD和IS的年龄标准化负担方面均最高。例如，东欧IHD的年龄标准化发病率（age-standardized incidence rate, ASIR）为345.62（95% UI 292.69–406.71）/10万，IS为134.08（116.71–154.42）/10万，而西欧相应值分别为131.60（115.57–148.24）和60.29（54.05–66.50）。中欧处于中间水平。在国家层面，IHD与IS负担呈正向一致：ASIR的Spearman相关系数ρ = 0.729（95% CI 0.552–0.843；p < 0.001），年龄标准化患病率（age-standardized prevalence rate, ASPR）为ρ = 0.681（0.482–0.814），年龄标准化死亡率（age-standardized mortality rate, ASMR）为ρ = 0.814（0.682–0.895），年龄标准化DALY率（age-standardized disability-adjusted life-year rate, ASDR）为ρ = 0.820（0.690–0.899）。国家层面的极端值因指标而异：乌克兰的IHD ASPR和ASIR最高，白俄罗斯的IHD ASMR最高，北马其顿的IS ASIR和ASMR最高。
3.2 1990–2023年年龄标准化负担的时间趋势
所有区域在1990–2023年的ASPR、ASIR、ASMR和ASDR平均年度百分比变化（average annual percent change, AAPC）均为负值。IHD方面，中欧ASPR的AAPC为?1.56%（95% CI ?1.81至?1.32），东欧为?0.47%（?0.61至?0.33），西欧为?1.76%（?1.86至?1.66）。IHD ASMR的年均下降幅度分别为?2.18%（?2.36至?2.00）、?1.11%（?1.53至?0.70）和?3.26%（?3.46至?3.06）。IS方面，ASPR的AAPC分别为中欧?1.05%（?1.15至?0.95）、东欧?0.72%（?0.78至?0.66）和西欧?0.75%（?0.84至?0.66）。长期降幅最大的是西欧IS死亡率（ASMR AAPC ?3.85%）和西欧IS DALY率（ASDR AAPC ?3.45%）。连接点分析显示非线性轨迹：东欧IHD ASPR在1990–2000年期间上升（APC 0.58%），此后下降；西欧IHD ASPR在2020–2023年期间出现小幅上升（APC 0.77%，p = 0.009）。
3.3 SDI与疾病负担的探索性关系
探索性图显示，较高的SDI值通常与较低的年龄标准化IHD和IS负担相吻合，尤其在死亡率和DALY率方面。东欧在可比SDI范围内往往保持较高负担水平。这些随时间结构化的轨迹被描述性解读。
3.4 IHD和IS负担的年龄特异性分布
年龄特异性模式显示，率随年龄增长而增加，但计数与率之间的模式不同。IHD患病计数在65–69岁达到峰值，而患病率在85–89岁达到峰值。IS患病计数在70–74岁达到峰值，而患病率持续增加至最年长年龄组。两种疾病的发病率和死亡率均随年龄急剧增加，在95岁以上组最高。绝对死亡计数在85–89岁达到峰值，DALY计数在IHD中于70–74岁达到峰值，在IS中于80–84岁达到峰值。
3.5 归因风险谱的变化
高收缩压和高LDL-C在1990年和2023年均为欧洲各区域IHD和IS的主要GBD归因风险。变化在排名较低的风险中最为明显。IHD方面，铅暴露在展示的环境风险中相对排名上升：2023年中欧铅暴露占IHD DALYs的24.17%和IHD死亡率的25.74%；东欧相应DALY比例为25.63%。IS方面，高空腹血糖（high fasting plasma glucose, HFPG）的相对重要性增加：2023年中欧HFPG占IS DALYs的19.94%和IS死亡率的20.20%；东欧HFPG占IS死亡率的12.99%；西欧HFPG占IS DALYs的18.08%。
3.6 互补孟德尔随机化分析
在主要IVW分析中，高血压遗传易感性与较高的IHD风险相关（OR = 1.354，95% CI 1.281–1.433，p < 0.001；184个SNP）和总体IS风险相关（OR = 1.351，95% CI 1.295–1.409，p < 0.001；201个SNP）。较高的遗传预测LDL-C与IHD相关（OR = 1.610，95% CI 1.508–1.719，p < 0.001；321个SNP）。这三项关联达到Bonferroni校正阈值p < 0.0083。空腹血糖对IHD显示出名义证据（OR = 1.253，95% CI 1.055–1.487，p = 0.010；65个SNP），但未达到Bonferroni校正阈值。对于总体IS，空腹血糖（OR = 1.034，95% CI 0.926–1.154，p = 0.550）和LDL-C（OR = 1.043，95% CI 0.995–1.094，p = 0.079）均未达到p < 0.05。
四、讨论总结
IHD和IS负担在欧洲各区域均有所下降，但实质性地理不平等持续存在。东欧保持最高的年龄标准化负担，国家层面一致性在死亡率和DALY率方面最强。GBD归因识别出持续存在的心脏代谢优先事项以及区域环境与饮食风险的差异。互补MR支持高血压遗传易感性与两种结局以及LDL-C与IHD的关联。
地理一致性与既往关于心血管负担和危险因素关联东西差异的证据一致。死亡率和DALY率的一致性可能反映共同的暴露模式以及预防、急性期治疗和长期疾病管理方面的差异。长期年龄标准化负担的下降与既往IHD和IS研究一致，但东欧若干IHD指标的改善较慢表明获益在区域间不均衡。SDI与疾病负担之间的反向生态模式将区域不平等置于更广泛的发展背景中，但东欧在可比SDI范围内负担更高，表明发展水平本身不能完全解释区域差异。
高收缩压和高LDL-C在GBD谱中的持续存在强化了其重要性。铅暴露在IHD环境风险谱中的突出地位与其公认的心血管毒性一致。HFPG对IS负担的相对贡献更大，为区域预防优先事项增添了代谢维度。
IHD通常涉及冠状动脉粥样硬化，而IS涵盖大动脉粥样硬化、小血管闭塞和心源性栓塞机制。血压升高可通过血管损伤和重塑影响冠状动脉和脑血管床，为两种结局的血压关联提供生物学背景。LDL-C与动脉粥样硬化疾病密切相关，使其与IHD的关联在生物学上具有一致性；其对IS的贡献可能因潜在卒中机制的混合而不同。空腹血糖遗传代理仅捕获糖尿病表型的一部分，这有助于解释GBD HFPG负担与MR中较弱空腹血糖证据之间的差异。
GBD和MR描述风险的不同维度：GBD归因负担反映暴露分布、结局负担和比较风险模型，而MR评估遗传代理的暴露–结局关联。二元高血压GWAS表型也不同于GBD连续收缩压风险定义。其综合解读可在不要求相同排名或数值估计的情况下识别趋同的优先事项。
研究存在若干局限性：GBD估计依赖源数据质量和建模，各国间存在差异；国家层面相关性和SDI轨迹是生态学的，无法建立个体层面关系或解释区域决定因素；GBD风险特异性比例可能重叠；年龄特异性数据为欧洲汇总，不支持区域年龄分解；MR仅覆盖三个选定特征，且依赖易受水平多效性、人群结构和潜在样本重叠影响的假设；总体IS合并了病因学亚型，可能掩盖亚型特异性关联。
五、研究结论
从1990年到2023年，中欧、东欧和西欧的年龄标准化IHD和IS负担总体下降，但实质性区域不平等持续存在。2023年两种疾病表现出强烈的国家层面一致性。GBD归因识别出持续存在的心脏代谢风险以及区域特异性环境和饮食谱。互补MR支持高血压遗传易感性与两种结局以及LDL-C与IHD的关联，而空腹血糖和LDL-C在总体IS中的证据较弱。这些模式支持联合心血管预防视角，同时认识到IS潜在的异质性机制。
