《Cancer Medicine》：The Predictive Value of the Systemic Immune-Inflammation Index Combined With Clinical Stage for the Prognosis of Oesophageal Cancer Patients Treated With Radiotherapy: A Retrospective Cohort Study and Meta-Analysis
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摘要
目的：本研究旨在探讨系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）与接受放疗的食管癌患者预后之间的关系，并评估SII联合临床TNM分期对预后预测的增量价值。
方法：研究人员对159例接受放疗的局部晚期食
摘要
目的：本研究旨在探讨系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）与接受放疗的食管癌患者预后之间的关系，并评估SII联合临床TNM分期对预后预测的增量价值。
方法：研究人员对159例接受放疗的局部晚期食管鳞状细胞癌患者进行了回顾性分析。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析确定放疗前SII的最佳截断值，并据此将患者分为低SII组和高SII组。采用单因素和多因素Cox回归分析确定独立预后因素。比较SII单独、TNM分期单独及其联合应用的预测效能。主要终点为总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）。
结果：放疗前SII的最佳截断值为506.63。放疗期间SII呈升高趋势。低SII组的近期疗效显著优于高SII组（p = 0.042）。两组间1年、3年和5年OS率及PFS率的差异均具有统计学意义（均p < 0.05）。多因素Cox回归分析确定肿瘤位置、TNM分期、大体肿瘤体积及放疗前SII为独立预后因素（均p < 0.05）。SII联合TNM分期预测生存的曲线下面积（area under the curve，AUC）显著大于SII或TNM分期单独预测的AUC。SII-TNM联合模型的预测效能优于任一单独参数（均p < 0.05）。
结论：放疗前SII是接受放疗的食管癌患者的独立预后因素，较高的SII值与较差的生存结局相关。将SII与TNM分期联合可为该患者群体的预后提供更高的预测准确性。
论文解读
一、研究背景与目的
食管癌在全球范围内位居恶性肿瘤发病率第11位，死亡率第7位。由于其起病隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期。尽管治疗手段不断进步，但局部晚期食管癌患者的5年生存率仅为26%，远处转移者仅为5%。因此，寻找能够预测食管癌患者预后的指标成为研究重点。已有研究表明，全身性炎症反应与肿瘤进展和转移密切相关，并在多种恶性肿瘤中具有重要的预后价值。放疗与免疫系统之间存在复杂的相互作用，既可激活抗肿瘤免疫，也可诱导免疫抑制。系统性免疫炎症指数（SII）由外周血中性粒细胞、血小板和淋巴细胞计数计算得出，是反映全身炎症状态的综合指标。已有研究证实SII在肺癌、肝细胞癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤中具有预后预测价值，在食管癌中也有初步证据支持。然而，现有食管癌研究多聚焦于手术队列，评估SII在接受放疗的非手术患者中预后价值的研究相对较少。本研究旨在通过回顾性队列分析和Meta分析，探讨放疗前SII对接受根治性放疗的食管癌患者预后的预测价值，并评估SII联合临床TNM分期的增量预后价值。
二、研究设计与方法
研究人员在常州肿瘤医院开展了一项回顾性队列研究，纳入2012年1月至2018年12月期间接受调强放疗（IMRT）的159例食管癌患者。纳入标准包括年龄≥18岁、初治、病理确诊为鳞状细胞癌（T1-3N0-2M0期）、KPS评分≥70、完成计划放疗。排除标准包括KPS<70、存在转移灶、既往接受过抗肿瘤治疗、非鳞癌病理类型、放疗禁忌或未完成放疗计划、放疗前血检结果缺失。放疗采用6 MV X线IMRT技术，处方剂量50-70 Gy/28-33次，中位剂量60 Gy。85例患者接受同步放化疗，方案为铂类联合紫杉醇。放疗前SII根据放疗前1周内血常规结果计算，公式为SII = 血小板计数 × 中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。放疗期间每周复查血常规以监测SII变化。以总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）为研究终点，随访截止日期为2023年12月31日。此外，研究人员对PubMed、Web of Science、EMBASE和Cochrane数据库进行了系统检索，纳入8项回顾性研究共1768例中国食管鳞癌放疗患者进行Meta分析，采用随机效应或固定效应模型合并风险比（HR），并进行敏感性分析和发表偏倚评估。
三、研究结果
3.1 文献检索与筛选
初始检索获得52条记录，排除34条低质量或重复记录后，最终纳入8项回顾性研究，共1768例病例，样本量范围62-470例，发表时间2021-2023年，SII截断值范围577.7-1036.6。合并分析显示，较低的放疗前SII与较好的OS显著相关（HR = 0.66，95% CI：0.58-0.74，p < 0.001）。
3.2 敏感性分析与发表偏倚
逐一排除研究的敏感性分析证实合并估计值稳定可靠，无单一研究对总体效应量产生过度影响。Begg漏斗图对称且Egger检验结果不显著（p = 0.122），提示无发表偏倚。
3.3 SII与临床特征的关系
以OS为终点绘制ROC曲线，确定放疗前SII最佳截断值为506.63，特异性57.5%，敏感性75.6%。据此将患者分为高SII组（SII ≥ 506.63，n = 64）和低SII组（SII < 506.63，n = 95）。两组间年龄、性别、临床分期等基线资料差异均无统计学意义（均p > 0.05）。
3.4 SII的变化趋势
研究人员利用159例患者放疗前及放疗期间每周的SII值，计算每例患者每周的平均SII值以及高低SII组每周均值并拟合曲线。结果显示，SII均值随放疗进程呈进行性升高趋势（p < 0.01）。
3.5 两组近期疗效与生存比较
低SII组放疗后完全缓解（CR）12例、部分缓解（PR）70例、疾病稳定（SD）12例、疾病进展（PD）1例；高SII组CR 3例、PR 44例、SD 15例、PD 2例。低SII组客观缓解率（CR+PR）为86.32%（82/95），显著高于高SII组的73.44%（47/64）（χ2 = 4.143，p = 0.042）。全队列1年、3年、5年OS率分别为77.36%、41.51%、25.79%，中位OS为28.3个月；PFS率分别为57.86%、30.19%、21.38%，中位PFS为19.1个月。低SII组1年、3年、5年OS率分别为83.16%、48.42%、31.58%，高SII组对应OS率分别为68.75%、31.25%、17.19%，组间差异有统计学意义（χ2 = 4.139，p = 0.042）。低SII组PFS率分别为64.21%、36.84%、27.37%，高SII组分别为48.44%、20.31%、12.50%，差异有统计学意义（χ2 = 5.029，p = 0.025）。
3.6 预后因素分析
单因素分析确定肿瘤位置、TNM分期、肿瘤长度、大体肿瘤体积和放疗前SII为预后因素。多因素Cox回归分析证实肿瘤位置（HR = 0.694，95% CI：0.49-0.982，p = 0.039）、TNM分期（HR = 0.603，95% CI：0.428-0.849，p = 0.004）、大体肿瘤体积（HR = 0.658，95% CI：0.436-0.992，p = 0.046）和放疗前SII（HR = 0.602，95% CI：0.429-0.846，p = 0.003）为独立预后因素。
3.7 SII与放疗不良反应
高SII组≥2级放射性肺炎（p = 0.028）和≥2级放射性食管炎（p = 0.047）的发生率显著高于低SII组。两组间≥2级血液学不良反应发生率差异无统计学意义（均p > 0.05）。
3.8 SII联合TNM分期的预测价值
研究人员构建SII-TNM联合指标，将患者分为三组：SII-TNM = 2组（低SII且TNM I-II期，n = 54）、SII-TNM = 1组（高SII且TNM I-II期或低SII且TNM III期，n = 69）、SII-TNM = 0组（高SII且TNM III期，n = 36）。SII-TNM = 2组的5年OS率（37.04%）和PFS率（33.33%）显著优于其他两组（χ2 = 9.637，p = 0.008；χ2 = 13.546，p = 0.001）。SII-TNM联合指标预测OS的AUC为0.734（95% CI：0.659-0.801，p < 0.001），显著大于TNM分期单独预测的AUC 0.607（95% CI：0.526-0.683，p = 0.017），也显著大于SII单独预测的AUC（Z = 2.085，p = 0.037；Z = 2.110，p = 0.035）。
四、讨论与结论
讨论部分指出，SII作为反映全身炎症状态的综合指标，其升高与多种恶性肿瘤的不良预后相关。炎症细胞作为肿瘤微环境的关键组分，可促进肿瘤发生、增殖和转移。中性粒细胞通过释放活性氧导致DNA损伤、释放血管内皮生长因子（VEGF）等促生长细胞因子促进肿瘤进展；淋巴细胞发挥细胞毒作用参与肿瘤免疫监视；血小板可能保护肿瘤细胞免受免疫攻击并促进转移。放疗前SII升高的患者往往处于活跃的炎症反应和免疫功能障碍状态，提示基于SII的抗炎或免疫调节策略可能改善预后。目前SII最佳截断值尚无共识，文献报道范围387.65-686.90，本研究确定的截断值为506.63。研究局限性包括回顾性单中心设计、样本量相对较小、SII受多种因素影响以及生物学机制尚待阐明。
研究结论：放疗前SII是接受放疗的食管鳞状细胞癌（ESCC）患者预后评估中一种简单、经济有效的生物标志物。在本队列中，放疗前SII被确定为独立预后因素，较高值与较差结局显著相关。此外，将放疗前SII与肿瘤分期联合应用的预后效能优于任一单独参数，提示这种综合方法可能改善临床实践中的风险分层。
