《Respiratory Investigation》：Hypoxemia and pulmonary infiltrates during T-cell-engaging bispecific antibody therapy: A pulmonary and critical care framework
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摘要
T细胞衔接双特异性抗体（BsAbs）已迅速扩展了复发或难治性多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤和小细胞肺癌的治疗选择。其现货供应、阶梯式剂量递增给药、重复给药以及向门诊和社区医疗场所的迁移，使其与自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法有所区别。这些特征也使患者越来越多地出现
摘要
T细胞衔接双特异性抗体（BsAbs）已迅速扩展了复发或难治性多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤和小细胞肺癌的治疗选择。其现货供应、阶梯式剂量递增给药、重复给药以及向门诊和社区医疗场所的迁移，使其与自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法有所区别。这些特征也使患者越来越多地出现在肺科和重症医学科面前。接受BsAbs治疗的患者可能出现发热、低氧血症、肺部浸润、肺炎、细胞因子释放综合征（CRS）、继发性抗体缺陷、耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）、巨细胞病毒（CMV）感染、呼吸道病毒感染、肺水肿、肺栓塞、恶性肺部受累或疑似药物性肺损伤。现有指南提供了关于CRS分级、再挑战和感染预防的重要建议，但尚未全面涉及床旁肺部鉴别诊断、支气管镜适应证、通气升级或重症监护病房（ICU）分诊。本聚焦性叙述综述综合了关键性试验、当前处方信息、共识声明、真实世界研究和肺科文献。我们强调两个重叠的风险窗口：早期阶梯式剂量递增期间，CRS和感染必须并行评估和治疗；以及后期或长期治疗期间，感染、靶点特异性免疫缺陷和非感染性拟态成为主要考虑因素。一种基于时间的方法，结合氧疗轨迹、CT模式、宿主免疫缺陷、微生物学数据和选择性支气管镜检查，可能减少诊断锚定效应并改善多学科诊疗。
引言
T细胞衔接双特异性抗体（以下简称BsAbs）已改变了血液系统恶性肿瘤的治疗格局，并已在胸部肿瘤领域确立地位。已获批或具有临床重要性的药物包括：用于多发性骨髓瘤的BCMA × CD3和GPRC5D × CD3抗体；用于B细胞淋巴瘤的CD20 × CD3抗体；用于B细胞急性淋巴细胞白血病的CD19 × CD3衔接剂贝林妥欧单抗；以及用于铂类药物化疗后广泛期小细胞肺癌（SCLC）的DLL3 × CD3衔接剂塔拉塔单抗[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]。
大多数BsAbs综述侧重于疗效、给药顺序以及血液学或肿瘤学毒性管理。急诊医学指南也已出现，用于急性识别CRS、神经毒性和感染[21]。肺部问题则更为具体：在阶梯式剂量递增期间的发热和低氧血症、长期治疗期间的肺炎，或既有肺癌患者新发的不透明影，可能需要快速鉴别CRS、感染、水肿、栓塞、出血、误吸、药物性肺损伤和恶性进展。
本综述与现有共识文件有三点不同。首先，它以低氧血症的床旁鉴别诊断为核心，而非药物顺序或疗效反应。其次，它涉及通常不纳入肿瘤学诊疗流程的肺部操作和诊断，包括CT模式评估、非侵入性微生物检测、支气管镜检查、支气管肺泡灌洗（BAL）检测和取样活检。第三，它将感染预防和抗体替代数据转化为肺科实践，重点关注复发性鼻窦肺部感染、机会性肺炎、门诊升级治疗和ICU分诊。当前欧洲骨髓瘤网络（EMN）、国际骨髓瘤工作组（IMWG）、专家小组、国家综合癌症网络（NCCN）以及CD20 × CD3共识文件提供了重要基础；本文旨在作为肺科-重症监护叠加指南，而非取代这些方案[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]。
章节摘要
方法和范围
本文为聚焦性叙述综述和临床框架。检索了PubMed/MEDLINE中2015年1月1日至2026年9月15日期间发表的英文人体研究。检索术语将"双特异性抗体""T细胞衔接剂"与单个药物名称（包括特立妥单抗、埃拉纳妥单抗、塔克妥单抗、林沃妥单抗、莫苏妥单抗、格利妥单抗、依曲妥单抗、奥德妥单抗、贝林妥欧单抗和塔拉塔单抗）与"低氧血症""肺部浸润""肺炎""感染"等词组合使用。
机制和肺部风险窗口
BsAbs通过结合CD3和肿瘤相关抗原来重定向内源性T细胞。阶梯式剂量递增给药可降低严重CRS风险，但发热、低血压和低氧血症仍集中于治疗后早期。随着重复给药，血细胞减少症、淋巴细胞减少症、低丙种球蛋白血症、联合治疗方案和宿主因素可导致复发性或机会性呼吸道感染[16], [22], [28], [29], [30], [31], [32], [33]。
靶点选择和基础疾病会塑造后期肺部风险。
早期阶梯式剂量递增：CRS相关低氧血症和并行治疗
CRS是T细胞重定向治疗的标志性早期毒性。基于ASTCT的分级要求发热，并纳入低血压和低氧血症；归因于CRS的低流量氧疗对应2级CRS，高流量氧疗或类似支持对应3级，正压通气或机械通气对应4级。NCCN关于淋巴细胞衔接剂相关毒性的指南同样将氧疗支持升级和血管加压药需求与更高级别CRS相关联，并建议3级患者接受ICU治疗。
肺部感染和机会性疾病
在后期或长期治疗期间，感染成为主要的肺部问题。风险反映基础恶性肿瘤、既往治疗、既往移植或CAR T细胞治疗、血细胞减少症、淋巴细胞减少症、皮质类固醇或托珠单抗暴露、靶点特异性免疫效应和重复给药。感染报告不一致，复发事件可能被低估[34], [35], [36], [37], [43], [44]。
不同药物之间的表面差异应作为安全性背景来解读，而非……
综合肺科-重症监护算法
表1总结了主要T细胞衔接双特异性抗体、其治疗背景、肺科-重症监护特征以及实用管理考虑。图1在描述其病理生理学后整合了这两个风险窗口。蓝色节点反映已确立的ASTCT标准、指南或产品标签标准。金色节点标识作者提出的实用肺部触发条件，包括任何新发氧疗需求、快速增加的支持需求、新发浸润和呼吸功增加等。
支气管镜、BAL和组织诊断
短暂性阶梯式剂量递增发热或低流量氧疗需求且无浸润快速消退者，不要求支气管镜检查。我们积极考虑BAL的情况包括：至少存在以下之一且检查结果可能改变管理方案时——进展性低氧血症伴新发或持续浸润，而非侵入性检查无阳性发现；弥漫性磨玻璃影伴竞争性诊断如PJP、CMV、弥漫性肺泡出血或药物性肺损伤；结节性……
门诊阶梯式剂量递增和社区升级
门诊阶梯式剂量递增日益可行，但可行性并不能消除罕见严重事件的风险或对医院资源的需求。在梅奥诊所的特立妥单抗门诊经验中，65例接受治疗的患者中有58例在门诊启动了阶梯式剂量递增。在57例完成门诊阶梯式剂量递增的患者中，CRS发生率为31.6%，其中包括一例4级事件；两例患者出现神经毒性，其中一例为4级事件。所有事件均得到解决且治疗得以继续，但18……
联合方案和更前线治疗
BsAbs越来越多地用于联合方案和更前线治疗。这可能会改变单药治疗经验未能捕捉到的肺部风险。特立妥单抗联合达雷妥尤单抗、塔克妥单抗联合特立妥单抗、格利妥单抗联合化疗以及含依曲妥单抗的淋巴瘤方案可能会增加血细胞减少症、类固醇、抗CD38或抗CD20免疫效应、感染风险和不同的CRS缓解策略[13], [15], [70], [71], [72]。
RedirecTT-1联合方案中塔克妥单抗联合……
报告缺口和未来方向
BsAbs试验中肺部结局报告不一致。未来研究应报告氧疗需求、高流量鼻导管、无创通气、有创机械通气、血管加压药使用、ICU入院、门诊启动期间的急诊就诊、CT模式、BAL使用和结果、微生物学病因、感染密度、复发性肺炎、免疫球蛋白水平、静脉注射免疫球蛋白暴露以及感染相关死亡率[43], [44]。
不良事件报告应超越……
局限性
本叙述综述受限于其聚焦性、英文PubMed/MEDLINE检索以及疾病、药物、试验时期、预防策略和不良事件定义之间的异质性。大多数关键性研究为单臂或疾病特异性研究；真实世界研究增加了外部有效性，但仍受选择偏倚、报告不足和混杂因素影响。肺部特异性结局和BsAbs特异性BAL产出数据稀缺。处方信息和监测建议……
结论
T细胞衔接BsAbs产生了两个重叠的肺部风险窗口：早期阶梯式剂量递增期间的CRS相关低氧血症，以及后期由感染、靶点特异性免疫缺陷、基础癌症和非感染性拟态所塑造的肺部疾病。肺科医师和重症监护医师通过应用基于时间的鉴别诊断、在适当时并行治疗CRS和感染、遵循药物特异性标签以及当检查结果可能改变管理方案时使用支气管镜检查来发挥价值。
作者贡献
Aryan Shiari对本工作的构思和设计做出了重大贡献，进行了文献回顾，并起草了原稿。Ayman O. Soubani对本工作的构思做出了重大贡献，并对稿件中的重要智力内容进行了批判性修订。两位作者均批准了提交的稿件版本，并同意对所有方面负责。
Aryan Shiari | Ayman O. Soubani
