严重哮喘中劳力性呼吸困难患病率及其相关因素：法国RAMSES队列纳入时分析

《Respiratory Medicine》：Prevalence and factors associated with exertional dyspnea in severe asthma: data at inclusion from the French RAMSES cohort

　　

研究已知道什么：严重哮喘可导致显著功能受限，例如劳力性呼吸困难（exertional dyspnea）。本文增加何种认识：近半数严重哮喘患者存在致失能性劳力性呼吸困难（mMRC≥2）；该状况与哮喘控制不佳及肥胖（obesity）相关；生物制剂（biologics）可显著减轻劳力性呼吸困难，主要经由改善哮喘控制（asthma control）实现。对当前管理指南的影响：研究将劳力性呼吸困难识别为严重哮喘中优先关注的“可治疗特征”（treatable trait）。

严重哮喘（severe asthma）约占哮喘患者的5%～10%，可导致过早死亡、高发病率、健康相关生活质量受损及工作生产力损失。劳力性呼吸困难（exertional dyspnea，活动时呼吸不适感）是慢性呼吸系统疾病负担的重要组成，与生活质量差、运动受限和日常体力活动减少相关；其并非哮喘的典型阵发性呼吸困难，但仍是哮喘患者常见主诉，也是严重哮喘患者最重要的结局之一。目前严重哮喘中劳力性呼吸困难患病率数据较少，主要在NOVELTY国际队列中以改良医学研究委员会呼吸困难量表（modified Medical Research Council dyspnea scale，mMRC）评分≥2定义并估计为42.2%。生物制剂对严重哮喘的哮喘控制、哮喘相关生活质量、严重急性发作风险及口服糖皮质激素（oral corticosteroids，OCS）使用有效，但对气流受限作用有限；非对照研究提示生物制剂可能影响工作生产力，mepolizumab可能影响体力活动，但生物制剂对严重哮喘劳力性呼吸困难的影响尚未评估。因此，研究人员基于法国RAMSES多中心前瞻性严重哮喘队列，估计劳力性呼吸困难患病率并探索相关因素，重点聚焦生物制剂。研究得出：mMRC≥2的劳力性呼吸困难患病率为48.5%，哮喘控制测试（Asthma Control Test，ACT）评分是最强相关因素，超重和肥胖亦独立相关；接受生物制剂与较低劳力性呼吸困难频率相关，且该关联中约63.4%可由ACT评分解释。研究意义在于将劳力性呼吸困难识别为严重哮喘中应优先干预的可治疗特征。

关键技术方法概括：RAMSES为法国多中心前瞻性严重哮喘队列，2019年9月至2022年9月在法国本土54家医疗机构纳入患者；纳入标准包括年龄>18岁、高剂量吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）联合长效β₂受体激动剂（long-acting β₂-agonists，LABA）后未控制（ACT<20）和/或接受GINA第5级治疗。本研究采用纳入时横断面数据，以mMRC≥2定义劳力性呼吸困难为主要结局，并分析mMRC≥1和≥3；为减少条件性填写mMRC所致差异信息偏倚，仅分析报告劳力性呼吸困难者mMRC缺失<15%的中心，最终2041例中569例纳入分析。统计采用t检验、Wilcoxon秩和检验、Fisher精确检验、单因素及多因素logistic回归；并以ACT评分为中介变量进行中介分析（Baron-Kenny四步法、bootstrap百分位法、联合显著性检验），同时排除ACT第2项作敏感性分析。

3.1 人群特征与劳力性呼吸困难患病率（Characteristics of the population and prevalence of exertional dyspnea）：通过横断面分析569例纳入患者，研究人群以女性为主（63.1%），中位年龄57.4岁，70.5%来自大学医院，65.5%哮喘未控制，54.1%接受生物制剂。总体患病率[95%CI]为mMRC≥1 73.8%[70.2;77.4]、mMRC≥2 48.5%[44.4;52.6]、mMRC≥3 21.6%[18.2;25]。分层显示ACT评分越低、体质指数（body mass index，BMI）越高、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 s，FEV₁）越低及未使用生物制剂者患病率更高。与未分析患者相比，分析组年龄更大、FEV₁（%预测值）更低，但未控制哮喘比例及生物制剂使用比例无显著差异；非分析组因将初筛回答“无”者归为mMRC 0而存在mMRC 0过度代表。

3.2 劳力性呼吸困难相关因素（Factors associated with exertional dyspnea）：通过单因素及多因素logistic回归，在纳入ACT评分的调整模型中，观察到位与ACT评分（每增加1分OR=0.8[0.74;0.86]，p<10^?6）、BMI（超重OR=2.89[1.37;6.29]，p=0.006；肥胖OR=4.72[2.13;10.88]，p<0.001，均与正常BMI比较）、严重哮喘病程（每10年OR=1.7[1.27;2.35]，p<0.001）及中心类型（公共医院较大学医院OR=0.29[0.12;0.65]，p=0.003）显著相关。以mMRC≥1分析时，还观察与前一年严重急性发作次数及FEV₁（%预测值）相关；排除ACT第2项后结果相似；ACT各条目单独分析均显著（OR为0.44～0.62，p<10^?4）。不含ACT的模型中，生物制剂OR=0.46[0.25;0.84]，p=0.011，FEV₁每增加10% OR=0.78[0.68;0.89]，p<0.001；纳入ACT后生物制剂不再显著（OR=0.75[0.38;1.49]，p=0.410）。

3.3 中介分析（Mediation analysis）：通过Baron-Kenny四步中介框架分析，生物制剂与ACT评分相关（路径a，Beta=3.07[1.92;4.22]，p<10^?6）；ACT评分与mMRC≥2相关（路径b）；未控制ACT时生物制剂与劳力性呼吸困难相关（路径c，OR=0.46[0.25;0.84]，p=0.011）；控制ACT后该关联不再显著（路径c’，OR=0.75[0.38;1.49]，p=0.410）。ACT评分对生物制剂与mMRC≥2关系的中介比例为63.4%[5.1;254.2]%；排除ACT第2项后结果类似；次要结局中介比例分别为mMRC≥1 44.1%[9.9;221.8]及mMRC≥3 69.7%[19.7;400.5]。

讨论部分指出，主要局限为mMRC条件性填写及高缺失导致的差异信息偏倚，需排除1472例；分析组似较非分析组病情稍重，但ACT、BMI、生物制剂及严重哮喘病程等主要相关因素无差异，且RAMSES连续纳入多类型中心，重大选择偏倚可能性不大；横断面设计限制因果推断；mMRC评估活动受限而非呼吸困难感觉；ACT含气短条目，但排除该条目及逐条目分析结果一致。与NOVELTY队列相比，RAMSES中mMRC≥2患病率略高（48.5% vs 42.2%），后者未控制哮喘比例较低、生物制剂比例较低而肥胖率较高；澳大利亚单中心70例研究为53%。未控制哮喘为主要相关因素，讨论提出机制涉及持续性气流受限、运动诱发支气管收缩、动态肺过度充气及焦虑等；肥胖独立相关，机制可能为躯干脂肪减少肺容积，肥胖哮喘为特定严重哮喘表型，减重可能改善哮喘控制及呼吸困难。生物制剂与较低劳力性呼吸困难频率相关，既往仅在重度过敏性哮喘合并慢性阻塞性肺疾病且对omalizumab有反应者中观察到mMRC改善；中介分析提示ACT可解释较大部分关联，其他机制可能包括减重、通气力学改善及气道重塑减轻。研究结论翻译：研究结果突出严重哮喘中呼吸困难相关失能的高患病率，支持将这一可治疗特征作为优先治疗目标；劳力性呼吸困难主要与未控制哮喘相关；生物制剂可能通过哮喘控制与较低劳力性呼吸困难频率相关；纵向分析可证实这些初步结果。