HMPL-306治疗携带异柠檬酸脱氢酶突变的晚期急性髓系白血病的一项Ⅰ期、开放标签、多中心研究

《Clinical Lymphoma Myeloma & Leukaemia》：A Phase 1, Open-Label, Multicenter Study of HMPL-306 in Advanced Acute Myeloid Leukemia with Isocitrate Dehydrogenase Mutations

　　**要点**- 双IDH1/2抑制剂HMPL-306可能克服异型体转换引起的耐药性- HMPL-306在所有研究剂量中均未出现剂量限制性毒性（DLTs），安全性特征可控- HMPL-306在剂量≥150 mg时，在复发/难治性AML中显示出抗肿瘤活性- HMPL-306在IDH1突变和IDH2突变亚组中均提供了初步疗效- 群体药代动力学-药效学建模证实剂量≥150 mg时达到最大靶点抑制**摘要****背景**目前尚无双重异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/2）抑制剂可用于复发/难治性急性髓系白血病（AML）的治疗。HMPL-306是一种强效、选择性的异柠檬酸脱氢酶（IDH）1和IDH2双重抑制剂。本I期研究评估了HMPL-306在携带IDH突变的复发/难治性AML患者中的安全性、疗效和药代动力学。**方法**在一项于美国和西班牙开展的I期、开放标签、多中心研究（NCT04764474）的剂量递增阶段中，携带IDH突变的复发/难治性AML患者被纳入8个给药队列，口服接受HMPL-306 50-400 mg，每日一次。主要终点为最大耐受剂量（MTD）和/或推荐的II期剂量及安全性。**结果**共46例患者入组并接受治疗（中位年龄71岁；IDH1突变，41.3%；IDH2突变，56.5%；IDH抑制剂经治，26.1%）。未发生剂量限制性毒性，未达MTD。治疗相关不良事件发生于39.1%的患者，最常见的（≥5%）包括血小板减少（10.9%）、分化综合征（8.7%）和丙氨酸氨基转移酶升高（6.5%）。在剂量≥150 mg组（n = 35）中，客观缓解率为48.6%，客观缓解的中位持续时间为3.71个月；达伴微小残留病阴性的完全缓解（CRmr）、完全缓解（CR）以及伴部分血液学恢复的完全缓解（CRp）的比率为34.3%。在IDH1突变和IDH2突变亚组中均显示出抗肿瘤活性。群体药代动力学-药效学建模显示≥150 mg时达到最大靶点抑制。**结论**HMPL-306在携带IDH1或IDH2突变的复发/难治性AML患者中显示出可控的安全性特征和令人鼓舞的抗肿瘤活性。**临床试验注册**NCT04764474