《Seminars in Arthritis and Rheumatism》：Predictors of response and long-term efficacy and safety of Nintedanib in Systemic Sclerosis-Interstitial Lung Disease: data from an Italian multicentre study
编辑推荐：
摘要目的评估尼达尼布（NTD）在系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）中的真实世界疗效和安全性，并在一个大型意大利多中心队列中识别肺功能进展和治疗停药的可预测因素。方法本回顾性观察研究纳入了来自13个意大利三级医疗中心、符合2013年ACR/EULAR分类标准并启动NT
摘要
目的
评估尼达尼布（NTD）在系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）中的真实世界疗效和安全性，并在一个大型意大利多中心队列中识别肺功能进展和治疗停药的可预测因素。
方法
本回顾性观察研究纳入了来自13个意大利三级医疗中心、符合2013年ACR/EULAR分类标准并启动NTD治疗的SSc-ILD患者。临床数据在NTD启动前12个月、基线期以及治疗后12个月和24个月时采集。肺功能进展定义为以下至少两项：预测用力肺活量（%pFVC）下降≥5%、预测一氧化碳弥散量（%pDLCO）下降≥10%、高分辨率计算机断层扫描（HRCT）显示进展或呼吸系统症状恶化。进行逻辑回归分析以识别肺功能进展和NTD剂量降低/停药的可预测因素。
结果
共纳入151例患者（女性占69%，平均年龄60±11.9岁），其中48%为弥漫型，42%为局限型皮肤SSc。大多数患者（89%）接受背景免疫抑制治疗，主要为霉酚酸酯（MMF，79.3%）。在尼达尼布启动前，平均预测FVC百分比和预测DLCO百分比均下降（%pFVC从75±19降至70±20，p<0.001；%pDLCO从49±18降至45±17，p<0.001），而在启动后前12个月内未观察到具有统计学意义的平均变化（%pFVC从71±18至72±18%，p=0.290；%pDLCO从44±16至44±15%，p=0.646）。符合进展定义的患者比例在启动后较启动前一年降低（65%对比25%，p<0.001）。联合使用MMF与较低的进展风险相关（OR 0.318，95%CI 0.104–0.973）。胃肠道不耐受是NTD方案调整的主要原因：37%需要减量，17%停药。需要高剂量质子泵抑制剂是NTD减量/停药的可预测因素（OR 3.643，95%CI 1.206–11.003）。在24个月时（n=42），肺功能保持稳定（%pFVC 68±19对比69±18，p=0.725；%pDLCO 39±17对比43±19，p=0.065），未出现新的安全性问题。
结论
在该真实世界队列中，对于有随访数据的患者，启动尼达尼布后肺功能下降在24个月内得到减缓。这些结果支持尼达尼布在常规诊疗中的有效性。
引言
系统性硬化症（SSc）是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征为免疫激活、微血管损伤和组织纤维化[1]。间质性肺病（ILD）是最常见且最严重的并发症之一，影响高达70%的患者，是SSc相关死亡的主要原因[2]。SSc-ILD的病程相当不可预测，部分患者可稳定多年，而另一些患者则出现肺功能的进行性下降[3]。SSc-ILD进展与死亡率增加之间存在强相关性已得到充分证实[4]。男性、弥漫性皮肤受累亚型、抗拓扑异构酶I抗体阳性以及基线肺功能较低等因素与疾病进展相关，但其在日常临床实践中的预测价值仍然有限[5,6]。
多年来，SSc-ILD的治疗方案主要依赖免疫抑制剂，如霉酚酸酯（MMF）和环磷酰胺（CYC）。实际上，硬皮病肺研究I和II期试验[7,8]证实CYC和MMF均可减缓SSc-ILD患者的肺功能下降。
自2020年起，SENSCIS试验的结果改变了SSc的治疗格局，将尼达尼布（NTD）引入SSc-ILD治疗[9]。SENSCIS试验显示，与安慰剂相比，NTD可显著降低用力肺活量（FVC）的年下降率，且安全性良好。亚组分析证实，在不同自身抗体谱、皮肤受累程度、是否存在全身炎症以及是否使用背景免疫抑制治疗的情况下，结果均一致[10]。包括SENSCIS-ON在内的延伸研究进一步证实NTD可在长达三年内减缓FVC下降，且无新的安全性顾虑[11,12]。
除临床试验数据外，真实世界数据也进一步证明了NTD在临床实践中的有效性，尤其是在与MMF联合使用时[13]。在临床实践中，胃肠道不耐受同样是导致NTD减量和停药的主要不良事件[13]。此外，来自特发性肺纤维化（IPF）的长期数据证实，NTD在日常实践中的安全性特征与临床试验中观察到的一致[14,15]。
迄今为止，在SSc-ILD领域，提供应答预测因素、药物停药风险因素和长期结局数据的真实世界研究仍然缺乏。然而，回答这些未被满足的需求对于指导临床实践中的治疗策略至关重要，因为临床实践中的患者在合并症、联合治疗及疾病异质性方面往往与随机试验中入组的患者存在差异。
本研究报告了来自一个大型意大利SSc-ILD多中心真实世界队列的数据，旨在评估NTD的长期疗效和安全性，并识别NTD应答和停药的可预测因素。
章节摘要
研究对象
本研究为多中心回顾性观察研究，在13个以SSc诊疗为特色的意大利三级转诊中心开展。纳入符合2013年ACR/EULAR系统性硬化症分类标准[16]且经高分辨率计算机断层扫描（HRCT）诊断为ILD的患者，若接受NTD治疗则纳入研究。数据在四个预设评估时点回顾性采集：尼达尼布启动前12个月、启动时以及12个月和24个月时。
基线特征
来自13个意大利中心的共151例接受NTD治疗的SSc-ILD患者被纳入研究（女性占69%；平均年龄60.0±11.9岁；平均病程9.9±6.8年）。弥漫性皮肤SSc亚型最为常见（48%），109例（72%）患者检测到抗拓扑异构酶I抗体阳性。121例（80%）患者存在胃肠道受累，52例（34%）有指端溃疡病史，11例（7%）患有肌炎，16例（11%）患有心肌炎，10例（7%）被诊断患有
讨论
在这一SSc-ILD多中心真实世界队列中，肺功能在NTD启动前的一年内下降，而在有可用测量数据的患者中，随访期间未观察到具有统计学意义的平均下降。符合进展定义的患者比例在启动后第一年内也低于之前水平。
这些结果与NTD治疗的SSc-ILD患者肺功能下降减缓的发现一致，并为多中心真实世界数据提供了补充
资金支持
本研究未获得公共、商业或非营利领域任何资助机构的专项资助。
作者贡献声明
概念构思：CC，MMC；研究方法：CC，DB；研究与患者招募：CC，DB，GDL，MGL，GA，MO，CB，BR，AS，EDL，BM，FB，LB，FC，VB，CI，VC；数据收集与管理：全体作者；统计分析：CC，DB；结果解读：CC，DB，MMC；初稿撰写：CC，DB；审阅与修改：全体作者；指导监督：CC，MMC。全体作者均对本手稿进行了批判性审阅，批准了最终版本，并同意对工作的各个方面负责。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的可能影响本文所报道工作的经济利益或个人关系。
Corrado Campochiaro | Devis Benfaremo | Giacomo De Luca | Maria Grazia Lazzaroni | Giuseppe Armentaro | Martina Orlandi | Chiara Bellocchi | Barbara Ruaro | Anna Stanziola | Enrico De Lorenzis | Beatrice Moccaldi | Francesco Bonomi | Lorenzo Bianchessi | Fabio Cacciapaglia | Veronica Batani | Claudia Iannone | Veronica Codullo | Silvia Laura Bosello | Giovanna Cuomo | Elisabetta Zanatta | Marco Matucci-Cerinic
