SGLT2i在风湿性免疫介导炎症性疾病中的心血管结局与安全性：以系统性红斑狼疮和系统性硬化症证据为主的系统评价

《Seminars in Arthritis and Rheumatism》：Cardiovascular outcomes and safety of SGLT2 inhibitors in rheumatic diseases: a systematic review of evidence predominantly from systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis

　　

摘要译文：钠-葡萄糖共转运蛋白₂抑制剂（SGLT₂i）可改善心脏代谢结局，但其在免疫介导炎症性疾病（IMIDs）中的证据有限。SGLT₂i可能降低IMIDs患者的全因死亡率和心力衰竭风险，且未观察到重大安全性问题。需要开展前瞻性研究以评估其对疾病活动度的影响以及长期疗效和安全性。

解读文章：风湿性免疫介导炎症性疾病（IMIDs，immune-mediated inflammatory diseases）患者的心血管发病和死亡风险显著高于一般人群。近期Meta分析报告IMIDs心血管死亡风险较一般人群高26%，主要归因于动脉粥样硬化性心血管疾病（CVD，cardiovascular disease）。IMIDs的心血管受累具有异质性，包括急性冠脉综合征、炎症性心肌病和心力衰竭（HF，heart failure），也可见心包疾病、传导异常、恶性室性心律失常和猝死；症状可从亚临床病变到预后不良的心脏并发症。其超额风险由系统性和疾病特异性炎症叠加传统心血管危险因素所驱动，并与代谢功能障碍形成双向关系；即使控制传统危险因素和IMID疾病活动度后，超额风险仍存在，提示靶向低度炎症和代谢通路可能重要。SGLT₂i（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，钠-葡萄糖共转运蛋白₂抑制剂）最初用于T₂DM（type 2 diabetes mellitus，2型糖尿病），现已成为心脏代谢疾病的基石治疗；随机对照试验显示其在高危人群显著降低主要不良心血管事件（MACE，major adverse cardiovascular events），在射血分数保留型HF中减少心血管死亡或HF住院复合终点，主要因HF住院减少，且证据提示部分获益由免疫调节效应介导。IMIDs患者大多被排除于SGLT₂i关键试验之外，部分源于对感染等不良事件（AE，adverse events）的理论担忧，因此SGLT₂i在其他高危人群中的心血管获益是否延伸至IMIDs、以及安全性是否不同尚不明确；有必要系统评估现有证据、明确知识缺口并支持未来前瞻性研究设计。基于此，研究人员系统评价SGLT₂i在风湿性IMIDs中的心血管结局与安全性，最终纳入5项研究（4项观察性研究、1项单臂试验），共11,190例IMID参与者（系统性硬化症[SSc，systemic sclerosis] 2843例[25.4%]、系统性红斑狼疮[SLE，systemic lupus erythematosus] 7938例[70.9%]、其他IMIDs 434例[3.9%]），提示SGLT₂i可能降低全因死亡率和HF风险且无重大安全性信号，但证据有限、异质性大且以观察性研究为主，需要前瞻性对照研究；该研究作为该领域首个系统评价，明确了现有证据基础与关键缺口。

关键方法（不超过250字）：研究人员按PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses，系统评价和Meta分析首选报告条目）规范实施研究，并在PROSPERO前瞻注册；检索MEDLINE、EMBASE、PubMed、Cochrane Library和Web of Science Core Collection（建库至2026年1月26日），并进行纳入研究的前后向引文追踪；使用Rayyan去重和筛选，由两名研究者独立完成题录/全文筛选、数据提取和质量评估，采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS，Newcastle–Ottawa Scale）或ROBINS-I（Risk Of Bias In Non-randomised Studies-of Interventions，非随机干预研究偏倚风险工具）评估质量；因数据少且异质性大，不进行Meta分析而采用叙述性综合。样本队列来源为美国4项和中国1项研究，共11,190例；心血管结局研究主要基于电子健康记录/行政数据库及ICD-10编码，另有一项SLE单臂试验。

Search results：通过数据库检索初检823篇文献，去重后718篇进入题录和摘要筛选，18篇进入全文筛选，最终5项研究纳入（4项观察性研究、1项单臂试验），说明现有证据库较小且研究设计有限。

Demographic information and study characteristics：5项研究共纳入11,190例IMID参与者，其中SSc 2843例（25.4%）、SLE 7938例（70.9%）、其他IMIDs 434例（3.9%）；各研究平均年龄34.5至66岁，女性占59.4%至94.7%；4项研究在美国、1项在中国开展；随访时间6个月至5年；2项仅报告心血管结局、2项仅报告安全性、1项同时报告二者。基线传统心血管危险因素可见：3项研究平均BMI超过30 kg/m²，血脂异常患病率39%至63.6%，高血压52%至74.5%，T₂DM 13.2%至100%，当前或既往吸烟16.2%至53.6%，既往缺血性心脏病10.8%至21.4%；IMID特异因素报告较少，合并使用糖皮质激素者24.8%至61.5%，仅1项报告平均病程8.3年（SD 5.0），2项报告炎症标志物（C反应蛋白[CRP，C-reactive protein]分别为21.6 mg/L和6.2 mg/L）。这些数据通过汇总纳入研究的基线特征得出。

Cardiovascular outcomes：3项观察性研究基于电子健康记录及ICD-10编码评估SGLT₂i的心血管结局。2项研究报告，与未使用SGLT₂i者相比，SSc和SLE患者启动SGLT₂i后全因死亡率降低46%至65%；最大降幅见于启动后第1年（1天至1年风险比[HR，hazard ratio] 0.19，95%置信区间[CI，confidence interval] 0.11–0.33；1天至5年HR 0.35，95% CI 0.26–0.47），但均未报告心血管死亡率。非致死性结局方面，2项针对SLE合并T₂DM的研究报告HF风险显著降低；卒中影响不一致，一项报告SSc患者风险降低36%，另一项报告SLE患者无差异；非致死性心肌梗死和MACE未见显著差异，且MACE复合终点未包括心血管死亡。另有研究显示SSc患者启动SGLT₂i后任何原因住院显著减少（HR 0.76，95% CI 0.66–0.86，p<0.001），在已有HF者中住院率呈较低趋势（HR 0.76，95% CI 0.57–1.00）。上述结论通过观察性比较研究得出。

Safety profile：3项研究评估SGLT₂i相关AE。Oakes等报告，与非IMID对照相比，IMID队列任何AE风险高68%（HR 1.68，95% CI 1.28–2.21，p<0.001），且IMID参与者SGLT₂i平均使用时间更短（8.4个月 vs 12.7个月，p<0.0001）；按性别分层后，女性IMIDs任何AE的HR为4.41（95% CI 2.69–7.22），非IMID女性为2.57（95% CI 1.56–4.25）。Wang等的SLE单臂试验中，6个月SGLT₂i治疗期间50%参与者发生AE，21.1%因AE停药。上述结果通过比较性观察研究和单臂试验得出。

Infection-related AEs：Ma等以DPP-4i（二肽基肽酶-4抑制剂）为对照，报告SGLT₂i与生殖器感染风险升高相关，而脓毒症、尿路感染（UTI，urinary tract infection）和带状疱疹病毒（HZV，herpes zoster virus）感染风险无差异；Oakes等报告IMID组酵母感染更常见（9.8% vs 6.2%，p=0.047），UTI或其他感染无显著差异；Wang等报告SLE单臂试验中感染发生率10.5%，上呼吸道感染最常见。上述结论来自安全性结局的汇总比较。

Other AEs：其他AE包括糖尿病酮症酸中毒（DKA，diabetic ketoacidosis）、皮疹、胃肠道不适和体位症状，均未达统计学显著；Oakes等报告IMID组肌痛或肌无力较非IMID组更常见（3.4% vs 1%，p=0.01）。一项研究探讨医疗资源使用，报告急诊就诊的边际变化（HR 0.90，95% CI 0.82–1.00，p=0.04），对住院率无显著影响。上述结果通过安全性比较研究得出。

Effect on IMID disease activity：2项研究报告对IMID疾病活动度的影响。Ma等以启动利妥昔单抗或霉酚酸酯（MMF，mycophenolate mofetil）作为疾病 flare 的替代标志，未发现SGLT₂i与DPP-4i组间差异；Wang等报告SLE患者启动SGLT₂i后疾病 flare 发生率为18.4%，其中7.9%为主要 flare、10.5%为轻中度 flare，并有系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI，Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index）评分下降的提示；Oakes等分析免疫抑制（糖皮质激素或改善病情抗风湿药）对AE的影响，未发现IMID与非IMID参与者差异。上述结论通过疾病活动替代指标、单臂试验及安全性交互分析得出。

讨论部分总结：该系统评价汇总了SGLT₂i在风湿性IMIDs中的心血管结局与安全性证据，数据主要来自SLE和SSc，提示全因死亡率和HF风险降低的潜在获益信号，但证据有限。关键试验已确立SGLT₂i在T₂DM、HF和慢性肾脏病（CKD，chronic kidney disease）中的心脏保护作用；IMIDs因多被排除于关键试验，其心血管结局主要来自观察性研究。心血管磁共振等研究提示SGLT₂i可改善不良心脏重构、降低左心室质量及心外膜/心包脂肪并改善心肌能量学，非磁共振血管研究亦报告动脉僵硬度降低，机制可能部分涉及先天和适应性免疫通路调节；这些在炎症和代谢功能障碍驱动加速动脉粥样硬化、不良心脏重构及心血管风险的IMIDs中可能相关。肾脏受累可通过高血压、液体负荷、代谢失调及心肌结构和功能不良影响进一步增加心血管风险，DAPA-CKD试验IgA肾病亚组及较小狼疮肾炎研究提示SGLT₂i可延缓肾病进展，观察性SLE队列亦报告与急慢性肾病及终末期肾病进展减少相关。安全性方面，所评价研究中的AE谱与一般人群相似，包括泌尿生殖系统和真菌感染及糖尿病人群中的DKA；但IMIDs患者常接受显著免疫抑制，SGLT₂i在免疫抑制和多药联用背景下的安全性与耐受性仍需研究，对疾病活动度和flare率的影响也尚不充分。研究优势包括为首个针对风湿性IMIDs中SGLT₂i心血管结局的系统评价、采用综合检索策略和严格质量评估；局限包括纳入研究数量少且异质性大、无法进行Meta分析，单臂研究采用ROBINS-I评估虽非专为该设计开发但被视为最合适方法，NOS虽常用但可靠性存在报告局限，研究主要集中于SLE和SSc故外推至其他风湿性IMIDs需谨慎，多数为观察性研究并依赖行政和诊断编码而非医师裁定诊断，限制研究间直接比较及总体治疗效应估计（如未区分HF住院与社区利尿剂管理），存在残余混杂和其他偏倚，且无研究评估心血管死亡率。上述局限反映心脏-风湿病学研究早期阶段、缺乏标准化结局指标，需设计良好的前瞻性研究评估SGLT₂i及其他干预在IMIDs中的心血管效应。

研究结论部分翻译：总之，本系统评价发现初步证据提示，SGLT₂i可能在风湿性IMIDs中具有心血管获益，尽管主要见于SSc和SLE患者，并显示全因死亡率和HF风险降低的信号。然而，证据基础仍然有限、异质性大且以观察性研究为主，无法就SGLT₂i在风湿性IMIDs中的心血管疗效和安全性作出确定性结论。这些发现并不排除在具有明确适应证（包括T₂DM、HF或CKD）的IMID患者中使用SGLT₂i，但需要前瞻性对照研究来确定这些人群中的获益。