《ChemPhysChem》：Equilibrium Solubility and Solution Structure of Paracetamol: A Molecular Dynamics Study Spanning Four Orders of Magnitude in Diverse Pure Solvents
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采用分子动力学模拟（molecular dynamics simulations, MD）研究对乙酰氨基酚（paracetamol，或acetaminophen）在水、乙醇、丙酮、二乙胺（diethylamine, DEAM）、二甲基甲酰胺（dimethylf
采用分子动力学模拟（molecular dynamics simulations, MD）研究对乙酰氨基酚（paracetamol，或acetaminophen）在水、乙醇、丙酮、二乙胺（diethylamine, DEAM）、二甲基甲酰胺（dimethylformamide, DMF）、二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide, DMSO）、甲苯和环己烷中的平衡溶解度（equilibrium solubility）与溶液结构（solution structure）。严格的熱力学框架（thermodynamic framework）将溶液相中浓度依赖的数密度（concentration-dependent number density）和溶剂化自由能（solvation free energy）与纯晶体过量吉布斯自由能（pure crystalline excess Gibbs free energy）相关联，从而预测跨越四个数量级的溶解度。乙醇中的结果与实验数据和参考模拟一致。无限稀释近似（infinite dilution approximation）被确立为一种快速诊断工具和分阶段模拟（staging simulations）的策略性方法，尤其适用于标准模拟本质上处于过饱和（supersaturated）状态的难溶体系（sparingly soluble systems）。在二乙胺中，该模型对溶解度的预测低了两个数量级。结构分析表明，低估溶剂-溶质氢键（solvent-solute hydrogen bonding）会导致非物理聚集（unphysical aggregation），说明实验平衡与模型平衡（experimental and model equilibrium）之间的关键区别。该工作强调，相平衡表达式（phase equilibria expressions）是未来复杂多功能分子（complex, multifunctional molecules）力场参数化（force field parameterization）的重要诊断工具。
研究背景与问题：药物研发和制造成本高、周期长，溶解度是原料药合成、分离纯化、结晶和制剂处方设计中的关键约束；制造过程中溶剂占所用材料比例很高，而复杂药物分子各阶段所需溶剂差异显著，早期实验溶解度数据常不足。现有预测路线包括解析型模型、分子模拟和数据驱动模型：解析模型如NRTL-SAC、MOSCED和PC-SAFT常依赖实验参考数据确定参数，复杂混合物还需二元交互参数；COSMO-RS可结合量子力学与统计热力学并提供定性溶剂排序，但对复杂多功能药物分子的定量精度仍受挑战；分子模拟的直接法以纯晶体化学势等于溶液相化学势为严格依据，但溶液相浓度依赖化学势计算成本高；机器学习（machine learning, ML）和定量结构-性质关系（quantitative structure-property relationship, QSPR）模型在训练分布外泛化仍有限。力场（force field）常以纯组分性质参数化，可能无法描述混合物中不同化学环境间的细微种间缔合。基于此，研究人员在八种纯溶剂中检验固定电荷力场与热力学模型的适用性，评估无限稀释近似作为诊断和分阶段模拟策略的价值，并通过结构分析诊断模型与实验差异，为复杂药物分子力场参数化提供依据。
研究开展、结论与意义：研究人员基于Belluci et al.建立的热力学框架，将对乙酰氨基酚在溶液中的浓度依赖数密度和溶剂化自由能与纯晶体过量吉布斯自由能联系起来，在298 K、1 bar下用分子动力学（MD）模拟预测水、乙醇、丙酮、DEAM、DMF、DMSO、甲苯和环己烷中的平衡溶解度，覆盖实验溶解度约四个数量级。乙醇结果与实验及参考模拟一致，DMSO、丙酮和DMF的预测与实验较好吻合；DEAM中模型低估溶解度约两个数量级。无限稀释近似给出的预测与严格浓度依赖预测处于同一数量级，可用于初步估计和模拟分阶段设计。结构分析发现DMSO中体系保持均匀，而DEAM中出现非物理聚集，模型低估DEAM与对乙酰氨基酚及DEAM-DEAM之间的氢键。该工作表明相平衡表达式可作为力场诊断工具，并强调需区分实验平衡与模型平衡，未来力场参数化应纳入混合物和相平衡数据。
关键技术方法：采用CGenFF/CHARMM36力场和TIP4P/2005水模型，以GROMACS 2020.2进行MD；Packmol构建初始结构，NPT（恒温恒压）平衡后，用自由能扰动（free energy perturbation, FEP）结合多态Bennett接受比（multistate Bennett acceptance ratio, MBAR）计算溶剂化自由能；以相平衡表达式回归及无限稀释近似预测溶解度；用Travis进行连接矩阵分析（connection matrix analysis, CMat）、径向分布函数（radial distribution function, RDF）、数积分和Brehm等的微异质性分析。实验溶解度参考数据来自Granberg and Rasmuson，环己烷数据来自Barra et al.。
研究结果：
3.1 溶解度（Solubility）：通过相平衡表达式在多个浓度下回归，研究人员发现乙醇预测与实验及Belluci et al.参考结果一致；DMSO、丙酮和DMF的预测与实验较好吻合；DEAM的预测显著低于实验；对水、环己烷和甲苯等难溶体系，无限稀释模拟在约4.8 nm盒子中已可能超过模型平衡浓度，说明需外推；无限稀释近似预测与严格预测同数量级。
3.1.1 无限稀释近似（Infinite Dilution Approximation）：通过比较浓度依赖溶剂化自由能相对无限稀释值的变化，研究人员发现DMSO和DMF中溶剂化随对乙酰氨基酚浓度增加而变得较不利，乙醇和丙酮中则变得较有利，后者与稀释溶液近似所假设的趋势相反；数密度项的变化大于溶剂化自由能项变化，解释了无限稀释近似仍能给出合理一阶估计的原因。
3.2 溶液结构（Solution Structure）：通过仅对具有有限浓度序列的溶剂进行结构分析，研究人员指出超过模型溶解度的模拟对应亚稳体系，但受体系尺寸和时间尺度限制，模拟中未期望观察到结晶；环己烷、甲苯和水仅做无限稀释模拟，未进一步分析溶液结构。
3.2.1 溶液异质性（Solution Heterogeneity）：通过快照、空球概率和相对异质性指数分析，研究人员发现DMSO在各浓度下保持均匀，而DEAM在有限浓度下形成明显聚集体和溶剂富集域；DEAM低浓度时大尺度异质性更强，表明力场不平衡导致非物理相分离。
3.2.2 原子相互作用（Atomistic Interactions）：通过CMat、RDF和数积分分析，研究人员发现DMSO中主要相互作用为对乙酰氨基酚羟基氢H6和酰胺氢H1与DMSO氧O1作用，DMSO为氢键受体，溶液结构随浓度基本不变；DEAM中无限稀释时DEAM氨基氢H1向对乙酰氨基酚O2和O1供氢，但有限浓度下对乙酰氨基酚-对乙酰氨基酚氢键占主导，模型低估DEAM-对乙酰氨基酚及DEAM-DEAM氢键；乙醇中乙醇H1与对乙酰氨基酚O1和O2作用，结构随浓度变化较小，与DEAM形成对比。
讨论总结：讨论强调模型平衡不等同于实验平衡；在DEAM中，即使按实验溶解度浓度模拟，也可能处于模型非物理亚稳状态，因此相平衡表达式是识别力场缺陷的关键诊断。纯组分参数化即使能再现纯物质性质，也可能无法描述决定溶解度的种间缔合，支持采用凝聚相混合物数据改进力场。特定分子间基序还可为混合ML与热力学模型提供物理描述符和机制解释。
研究结论翻译：最终，本工作表明，应用严格相平衡表达式是分子建模中必不可少的诊断手段。通过利用无限稀释估算指导高效的分阶段模拟，并区分实验平衡与模型平衡，研究人员为复杂多功能类药物分子力场的未来参数化提供了清晰路线。未能捕捉DEAM中的高实验溶解度清楚说明了纯组分参数化的固有限制；该结果支持现代向利用凝聚相混合物数据的转变，因为即使力场准确表示纯组分行为，也可能无法描述决定复杂胺基环境中溶解度的细微种间缔合。除力场改进的直接意义外，识别特定分子间基序对于混合机器学习和热力学模型的持续发展至关重要；这些细节为增强数据驱动方法向新复杂化学环境泛化提供物理基础描述符和机制可解释性。该工作强化了分子模拟作为重要真值来源的作用，可通过精确指出经典势必须锚定于物理原理之处，支持更快的数据驱动溶解度筛选工具的智能设计。
