《Pediatric Research》：Impact of altered heme oxygenase-1 in caring for preterm neonates: navigating the unknown
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HO-1生物学具有高度的组织、区室和细胞特异性，因此在解读不同实验模型和生物系统间的发现时需谨慎。既往研究已揭示该酶与妊娠及胎儿健康密切相关。在本综述中，研究人员将重点关注已知导致HO-1失调的原因及其对妊娠和胎儿健康、尤其是对早产儿和生存极限（即胎龄22–2
HO-1生物学具有高度的组织、区室和细胞特异性，因此在解读不同实验模型和生物系统间的发现时需谨慎。既往研究已揭示该酶与妊娠及胎儿健康密切相关。在本综述中，研究人员将重点关注已知导致HO-1失调的原因及其对妊娠和胎儿健康、尤其是对早产儿和生存极限（即胎龄22–24周出生）的临床影响。研究人员将进一步明确当前认知中的空白，并提出未来研究的新方法。
**HO-1失调的原因（Causes of HO-1 dysregulation）**
**遗传易感性（Genetic predispositions）**：HMOX1基因启动子存在多态性，其中与人类围产期疾病相关的主要有两种：（GT）
n重复长度多态性和A（-413）T单核苷酸多态性。这些多态性与多种成人疾病相关，但与妊娠并发症的新生儿疾病关联尚无共识，部分证据显示短（GT）
n重复与新生儿黄疸风险的关系具有人群依赖性。短（GT）
n重复与HO-1高基础表达相关。母体或胎儿基因型在妊娠病理和新生儿疾病中的相对重要性仍存在争议，需要更多关于基础表达水平及多人群流行病学数据来阐明其对不良妊娠、胎儿及新生儿结局的影响。
**妊娠期感染与炎症（Infection and inflammation during pregnancy）**：HO-1作为诱导型酶，短期上调或下调可具有保护作用，但长期或失控的异常表达可导致亚铁离子蓄积，进而通过铁死亡引发病理。胞内和胞外病原体感染均可诱导HO-1，其诱导效果是保护还是有害取决于病原体和组织。超过半数早产与宫内炎症（伴或不伴感染）相关，尤其与绒毛膜羊膜炎（CA）和胎儿炎症反应综合征（FIRS）相关。人类胎盘组织在CA相关早产中HO-1表达降低，这被归因于感染时抗氧化防御减弱。动物模型显示，CA在相当于人类胎龄24周时引起子代大脑HO-1、HO-2和转铁蛋白受体1（TfR1）的持续上调；脂多糖诱导的CA早产羔羊肺组织HO-1蛋白升高；母体低度全身炎症导致胎鼠肝脾中HO-1活性升高，且胎儿免疫细胞中HO-1失调可持续至出生后第25天（相当于人类幼儿期）。这些变化是否代表适应不良、适应性编程或代偿性反应仍不清楚。
**与HO-1失调相关的疾病（Morbidities associated with HO-1 dysregulation）**
**病理性妊娠与早产（Pathological pregnancies and preterm birth）**：HO-1对胎盘发育、血管生成与代谢维持、免疫调节至关重要。其失调可导致先兆子痫、宫内生长受限、流产和早产等妊娠疾病。
**HO-1在着床与胎盘形成中的作用（HO-1 in implantation and placentation）**：HO-1在囊胚着床、滋养层侵袭和螺旋动脉重塑中发挥重要作用。HO-1完全缺失小鼠因早期胚胎死亡而出生率极低；杂合（Hmox1
+/–）小鼠出现胎盘连接区变薄和胎盘/胚胎重量异常。人类胎盘中HO-1表达过低与重度先兆子痫和自然流产相关，但部分早孕期流产组织中观察到HO-1 mRNA表达异常升高，提示病理结局可能源于HO-1水平失衡而非单纯过多或过少。此外，HO-1诱导可激活胎盘中的β-上皮钠通道（β-ENaC），促进细胞滋养层迁移。
**HO-1在妊娠特异性血管生成与代谢维持中的作用（HO-1 in pregnancy-specific angiogenesis and metabolic maintenance）**：母体HO-1缺乏与胎盘和母体血管缺陷相关。杂合小鼠胎盘迷路区血管总面积减少、母体血管区变薄，且抑制HO-1导致孕鼠腹主动脉收缩和内皮型一氧化碳（CO）降低。HO-1诱导可减轻大鼠模型中的高血压。HO-1还调节血管生成因子表达，例如HO-1缺陷胎盘中抗血管生成因子sFlt-1上调。血管化不良可导致宫内生长受限。HO-1在过度氧化应激条件下维持胰岛素敏感性，可能间接影响妊娠期糖尿病。
**HO-1在妊娠期免疫耐受中的作用（HO-1 in immunotolerance during pregnancy）**：HO-1通过调节树突状细胞（DCs）、子宫自然杀伤（uNK）细胞及Th2/Treg细胞维持母-胎免疫耐受。高HO-1表达可阻止DC成熟，并维持抗炎因子IL-10的分泌；低DC内HO-1表达则与DC成熟及病理性妊娠相关。HO-1基因缺失导致uNK细胞数量减少及uNK相关血管生成因子表达下降。小鼠蜕膜中HO-1表达上调与Th2/Th1比值增高及胎儿排斥率降低相关，且多项研究支持HO-1增强Treg细胞介导的胎儿耐受。
**HO-1在早产发动中的作用（HO-1 in preterm labor）**：早产与促炎通路激活相关，增加前列腺素和基质金属蛋白酶的产生，促进宫颈成熟、子宫收缩和胎膜早破。铁死亡巨噬细胞被新近认为是早产发动的潜在因素。HO-1作为亚铁离子调节因子，其基因表达与子宫平滑肌组织中M2巨噬细胞数量呈负相关，提示HMOX1可能通过铁死亡M2巨噬细胞调控子宫微环境而参与早产。
**围产期和早产儿疾病（Diseases of periviable and preterm neonates）**：早产儿由于呼吸、心血管和神经系统不成熟，适应宫外生活困难，且抗氧化能力与胎龄直接相关，因此易发生氧自由基疾病。
**呼吸系统疾病（Respiratory disease）**：患有呼吸窘迫综合征（RDS）的早产儿在出生后前5天外周血和脐带血中HO-1 mRNA表达升高。支气管肺发育不良（BPD）常见于24周前出生的早产儿。小鼠模型中高氧诱导肺HO-1 mRNA上调，而HO-1缺失突变体在BPD模型中表现出肺泡腔扩大、肺细胞凋亡增加和支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞浸润增加。HO-1诱导剂可减轻BPD相关肺组织形态学改变，但HO-1过表达导致II型上皮细胞过度增殖和肺功能损害，提示HO-1的作用可能具有剂量和组织特异性。
**心血管疾病（Cardiovascular disease）**：早产儿动脉导管未闭（PDA）与HO-1失调的直接关联尚未见报道，但出生后24小时内呼气末CO（ETCO）水平升高与症状性PDA相关。导管关闭依赖血流动力学和内皮功能调节，这使HO-1成为PDA病理和干预研究的潜在靶点。
**胃肠道疾病（Gastrointestinal disease）**：坏死性小肠结肠炎（NEC）是早产儿发病和死亡的重要原因。HO-1基因缺陷新生小鼠NEC发生率更高、死亡率更高，并伴有肠壁肌层厚度减少、回肠和空肠炎症及细胞损伤介质水平升高。在新生大鼠NEC模型中给予CO治疗可预防疾病发生、降低血清炎症细胞因子和回肠诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生。
**神经系统疾病（Neurological disease）**：早产儿大脑发育关键期在妊娠最后三个月，因此尤其易受神经发育后遗症影响。组织学绒毛膜羊膜炎在21–24周早产儿胎盘中发生率达90%，与脑性瘫痪、自闭症谱系障碍和癫痫风险增加相关。大鼠CA模型显示大脑皮层HO-1/TfR1 mRNA表达比值持续升高，且炎症微环境持续至出生后第21天甚至更晚。白质损伤（WMI）以少突胶质细胞减少和髓鞘化不良为特征，伴髓鞘形成受损与ETCO升高相关。HO-1缺乏可诱导谷氨酸介导的神经毒性。在新生小鼠脑室内出血模型中，出血周围组织HO-1阳性细胞急性增加，补体抑制可减少HO-1阳性细胞并改善无脑积水存活。HO-1在神经元和非神经元细胞中同时具有神经保护和神经毒性作用，具体结局取决于失调持续时间、表达水平及下游酶活性匹配度。
**免疫改变（Immune alterations）**：早产儿免疫系统未成熟且以耐受状态为主，宫内炎症可进一步影响早期免疫编程，导致以促炎细胞因子和活化免疫细胞升高为特征的免疫环境，并可能继发“免疫麻痹”。绒毛膜羊膜炎暴露下，Hmox1
+/–子代小鼠脾脏中性粒细胞、树突状细胞和单核细胞中HO-1在出生后第12天表达上调，而野生型仅在出生后第25天出现中性粒细胞和单核细胞HO-1上调。新生儿脐血巨噬细胞在清除红细胞残骸时HO-1上调反应减弱，可能损害其向抗炎状态极化。新生儿HO-1稳态与母亲无明显相关，提示新生儿HO-1可能更易失调。
**眼科疾病（Ophthalmic disease）**：早产儿视网膜病变（ROP）是儿童视力丧失的主要原因之一。在氧诱导视网膜病变小鼠模型中，微胶质细胞Hmox1上调与视网膜新生血管形成相关；微胶质细胞特异性Hmox1敲除小鼠的血管生成和内皮增殖减弱，HO-1可能在体内外作为STAT3-VEGF通路上游旁分泌调节因子发挥作用。
**肾脏疾病（Kidney disease）**：早产儿肾单位发育不成熟，是未来发生慢性肾脏病（CKD）的危险因素。Hmox1基因缺陷大鼠模型显示局灶节段性肾小球硬化。人类HO-1缺陷病例常见血尿和蛋白尿。HO-1诱导剂对急性肾损伤、脓毒症相关肾损伤和肾间质纤维化具有保护作用，并对血管紧张素II依赖性高血压肾病具有保护效应。
**全身性感染：脓毒症（Systemic infection: sepsis）**：新生儿脓毒症是重要的发病和死亡原因。HO-1部分缺陷可促进早产小鼠脓毒症严重程度，而诱导HO-1可减轻疾病严重度并调节免疫相关基因表达。HO-1及其产物CO和胆红素具有抗炎特性，可减轻脓毒症。但HO-1产生的游离铁可导致铁死亡，加重细胞损伤；HO-1抑制可抑制铁死亡并降低小鼠疾病严重程度。
**高胆红素血症（Hyperbilirubinemia）**：HO-1活性过高导致胆红素生成过多。化学抑制HO-1可降低患儿胆红素产生并减少光疗需求。HMOX1启动子多态性与高胆红素血症的发生相关，例如UGT1A1的ACG单倍型与重度高胆红素血症风险升高相关，而GCG单倍型风险降低。
**造血系统（Hematopoietic system）**：HO-1参与造血干细胞/祖细胞维持、红细胞生成和铁循环。HO-1部分缺陷早产小鼠显示基础淋巴细胞和血小板计数降低；人类和动物HO-1缺陷病例则表现为血小板增多、贫血和白细胞计数升高。HO-1缺乏可导致骨髓和脾脏中红系岛形成受损，影响红细胞产生和清除。HO-1可能通过抑制过度炎症而发挥抗血栓作用，其缺失时炎症驱动的血小板增多和氧化应激性溶血形成恶性循环。在围产期，造血直到24周胎龄仍主要在肝脏进行，之后才逐渐过渡到骨髓，因此HO-1稳态扰动可能对造血发育产生关键影响。
**新方法与未来研究（New approaches and future studies）**：有前景的治疗策略包括HO-1诱导剂或抑制剂，以及直接给予HO-1下游产物CO和胆红素。NRF2-HO-1信号通路受到关注。然而现有诱导剂和抑制剂存在剂量和组织依赖性，抑制剂需要高效特异以避免抑制HO-2或其他含血红素蛋白。未来研究需要阐明HO-1介导新生儿疾病的机制，可采用深度免疫表型、多组学方法以及组织/细胞特异性HMOX1/Hmox1表型分析，并将其与不良结局关联。此外，维持围产期新生儿体外HO-1稳态可能成为改善生存极限早产儿护理的重要策略。
**结论（Conclusion）**：通过理解炎症反应在疾病中如何消退或无法消退，研究人员旨在解析HO-1这一主调控通路的上游和下游机制，以减轻所有新生儿疾病。目标是绘制HO-1网络图谱，发现疾病状态下的独特HO-1模式，并确定因果通路，最终为新生儿重症监护提供新治疗靶点。
