绝经前雌二醇拮抗唑来膦酸诱导的抗肿瘤免疫反应及其通过PD-1/PD-L1阻断可被逆转

《npj Breast Cancer》：Estrogen modulates NK and CD8?+?T cell response via the PD-1 PD-L1 axis impairing antitumour effects of zoledronic acid

　　

摘要

乳腺癌临床试验表明，绝经后女性在接受新辅助或辅助治疗使用唑来膦酸（Zol）后，骨骼和软组织复发率降低。然而，对于绝经前女性，同样的治疗却导致骨外复发风险增加。造成这种显著差异的原因一直不明确，直到本研究的发现，此前这一未知因素阻碍了数千名年轻的乳腺癌患者从Zol的延长寿命效果中获益。在此，我们证明Zol通过增加CD8+ T细胞、树突状细胞和NK细胞向软组织转移灶的浸润来诱导抗肿瘤反应，但仅在雌激素浓度较低时才有效。Zol在软组织中的抗肿瘤反应似乎依赖于CD8+ T细胞和NK细胞，而在骨骼中则仅依赖于NK细胞。相反，雌激素水平升高与全身和肿瘤浸润性CD8+和CD4+ T细胞减少、T细胞和NK细胞上PD-1表达增加以及肿瘤细胞上PD-L1表达增加相关。我们提出，绝经前的雌二醇浓度可拮抗Zol诱导的抗肿瘤免疫反应，而这种免疫反应依赖于CD8+ T细胞和NK细胞——这一效应可通过PD-1/PD-L1阻断来逆转。