巨噬细胞通过重塑细胞外基质促进休眠乳腺癌细胞苏醒

《Oncogenesis》：Macrophage-mediated extracellular matrix remodeling awakens dormant breast cancer cells

　　

摘要

乳腺癌复发仍然是患者死亡的主要原因之一。复发的根源在于播散的癌细胞在休眠状态下长期存活，可处于静止状态长达数年，之后重新进入增殖阶段。尽管这一现象具有重要的临床意义，但控制休眠癌细胞"苏醒"的细胞和分子机制仍未被完全阐明。炎症已被广泛认为与癌症进展相关；然而，巨噬细胞是否以及如何参与休眠乳腺癌细胞的苏醒仍不清楚。我们利用三维共培养系统证明，巨噬细胞可通过重塑细胞外基质（ECM）来促进休眠乳腺癌细胞的苏醒。我们鉴定出巨噬细胞来源的基质金属蛋白酶-9（MMP9）和赖氨酰氧化酶（LOX）为ECM重塑的关键介质，而ECM重塑进而诱导休眠癌细胞的苏醒。在机制上，巨噬细胞依赖的ECM修饰触发了休眠癌细胞中不依赖于配体的EGFR/HER2信号通路激活。综上所述，这些发现建立了炎症、ECM重塑与休眠细胞苏醒之间的直接联系，揭示了一种此前未被认知的巨噬细胞与癌细胞间的相互作用，该相互作用促进了乳腺癌的复发。