口服生物可利用 CB2 受体激动剂预防神经炎症相关血脑屏障功能障碍和白细胞迁移

《Scientific Reports》：Orally bioavailable CB2 receptor agonists attenuate neuroinflammation and stabilize the blood–brain barrier

　　

摘要

神经炎症和血脑屏障（BBB）功能障碍是许多神经系统疾病发病机制的关键因素。大麻素受体2（CB₂）激动剂具有抗炎特性，可能成为维护BBB完整性的有希望的治疗药物。本研究使用体外和体内神经炎症模型，评估了口服生物可利用的CB₂受体激动剂对白细胞-内皮相互作用和BBB功能的影响。新型CB₂受体激动剂在无菌局部性脑炎小鼠模型和脂多糖（LPS）诱导的全身炎症反应模型中进行了测试。体内检测了白细胞在脑微血管中的黏附和迁移情况。通过跨内皮电阻（TEER）测量了LPS处理小鼠的BBB通透性，并在原代人脑微血管内皮细胞（BMVECs）中评估了屏障完整性。还分析了分离出的脑微血管中的细胞因子释放、黏附分子表达（血管细胞黏附分子-1 [VCAM-1] 和细胞间黏附分子-1 [ICAM-1]）以及炎症基因表达。通过比较治疗组与对照组的数据确定统计显著性。在测试的化合物中，RO6839828和HU-910在减少白细胞对BBB的黏附和穿越方面表现最为有效，尽管没有进行化合物之间的直接统计比较。CB₂受体激动剂显著降低了LPS处理小鼠的BBB高通透性，并在体外改善了内皮屏障完整性，表现为TEER值的提高。该治疗还减少了细胞因子的释放，并降低了VCAM-1和ICAM-1的mRNA表达。此外，CB₂激动剂还减轻了LPS处理小鼠脑微血管中多个与炎症和内皮损伤相关的基因的失调。预先处理BMVECs或原代人单核细胞可以在体外减少单核细胞对内皮单层的黏附和穿透。在炎症刺激前给予口服生物可利用的CB₂受体激动剂，可以在体外和体内模型中预防与神经炎症相关的BBB功能障碍和白细胞迁移。由于所有模型均为预防性研究，这些数据体现了其预防作用而非治疗效果。它们支持进一步研究CB₂受体激动剂在用于治疗与神经炎症和BBB损伤相关的神经系统疾病方面的潜力。