基于层级注意力引导与特征迭代交互的多模态药物-靶点亲和力预测框架HAFI-DTA

《Scientific Reports》：HAFI-DTA: an interpretable multimodal framework for drug-target affinity prediction based on hierarchical attention guidance and feature iterative interaction

　　

摘要专业翻译 准确预测药物-靶点亲和力（Drug-Target Affinity, DTA）是高通量药物筛选和靶向药物发现的核心技术环节，直接影响候选化合物挖掘效率和研发成本控制。传统实验方法难以满足高通量筛选需求，而现有基于深度学习的模型普遍存在多源异构特征融合浅层化、交互特征挖掘不充分以及泛化鲁棒性不足等瓶颈。针对上述问题，研究人员提出了HAFI-DTA（Hierarchical Attention-Guided and Feature Iterative Interaction for Multimodal Drug-Target Affinity Prediction）框架。具体而言，该框架采用层级注意力机制引导多源异构特征的融合，并结合双层门控循环单元（Gated Recurrent Unit, GRU）与迭代交互机制捕获特征间的深层关联。在KIBA和Davis数据集上的实验结果表明，所提出的HAFI-DTA模型在整体性能上与当前最先进方法相当，同时在一致性指数（Concordance Index, CI）和均方误差（Mean Squared Error, MSE）指标上取得了稳定且小幅的提升。此外，在最具挑战性的药物-靶点双重冷启动场景下，该模型达到了最佳性能，展现出优异的泛化鲁棒性。可解释性分析表明，该模型能够自动聚焦于蛋白质真实结合口袋的关键残基，为后续药物设计和结合模式研究提供了重要依据。

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一、研究背景与问题提出

药物发现作为现代生命科学的核心研究方向，长期面临研发周期长和经济成本高的双重挑战。其核心难点在于无法快速确定药物分子与靶点蛋白之间的结合效果，而结合亲和力正是衡量两者结合紧密程度的关键指标。因此，构建高精度的药物-靶点亲和力（Drug-Target Affinity, DTA）预测模型能够显著降低湿实验筛选的盲目性，已成为计算药物化学与人工智能交叉领域的前沿课题。

早期的DTA预测主要依赖基于物理化学原理的实验方法，如等温滴定量热法。尽管这类方法能提供高精度亲和力数据，但受限于操作复杂性和低通量特性，难以满足大规模药物筛选需求。随着计算技术的发展，基于分子对接和分子动力学模拟的计算方法逐渐成为主流，然而由于力场参数的经验局限性和构象搜索空间的指数级增长，此类方法在实际应用中面临着计算成本过高和泛化能力不足的双重瓶颈。机器学习的兴起为DTA预测开辟了数据驱动的创新路径，如KronRLS和SimBoost等代表性探索，但这些方法严重依赖复杂耗时的特征工程流程，且因特征空间表达能力有限而无法捕获生物大分子的高阶相互作用模式。

深度学习技术的突破为DTA预测带来了革命性进展。早期模型如DeepDTA利用卷积神经网络（Convolutional Neural Network, CNN）从序列中提取特征，随后WideDTA引入多尺度卷积核增强长序列特征捕获，MolTrans将Transformer架构融入序列编码以建模全局相关性。然而，这些基于序列的模型本质上只能捕获一维线性特征，导致空间构象信息的严重丢失。图神经网络（Graph Neural Network, GNN）的出现使药物分子图和蛋白质接触图的结构化特征表示成为可能，GraphDTA首次将图卷积网络（Graph Convolutional Network, GCN）应用于DTA任务，GraphATT-DTA进一步引入图注意力网络（Graph Attention Network, GAT）。随着多模态融合策略的广泛应用，MultiDTA和MEGDTA等模型尝试整合药物分子图和蛋白质接触图等多源特征，但多数融合策略仍停留在浅层拼接层面，未能构建模态间的深层交互机制。

尽管近期方法取得了渐进式进展，仍有四个关键挑战亟待解决。第一，现有多模态模型未能全面捕获药物分子和靶点蛋白的信息，大多数仅整合有限的几对特征，导致输入信息不完整。第二，多数多模态融合策略依赖单尺度注意力或浅层交互范式，缺乏系统的层级引导机制，难以实现多源异构特征的深度融合。第三，主流模型采用单步前馈特征学习架构，未设计专门的多轮迭代优化机制，导致药物原子与靶点残基间的潜在关联挖掘不足，在涉及未见药物或未知靶点的冷启动场景下表现不佳。第四，现有模型普遍缺乏可解释性，无法识别药物-靶点相互作用的关键结合位点。

二、研究内容与结论

为解决上述局限性，研究人员提出了HAFI-DTA框架用于药物-靶点亲和力预测。该框架实现了四个方面的创新：（1）为药物和蛋白质分别整合三种模态特征以构建全面的多源异构输入；（2）设计层级注意力机制实现多模态特征的层级过滤与深度融合；（3）构建基于门控循环单元（Gated Recurrent Unit, GRU）的多轮特征迭代机制以增强药物与靶点特征的交互挖掘；（4）通过解释注意力权重定位药物-靶点相互作用的关键功能位点。在KIBA和Davis标准数据集上的广泛实验验证表明，HAFI-DTA框架在多个评估指标上相对于当前最先进模型取得了稳定且小幅的提升。

三、关键技术方法概述

研究人员采用了以下核心技术方法构建HAFI-DTA框架。首先，通过药物-蛋白质表示模块定义核心异构特征：药物包括简化分子线性输入规范（SMILES）序列、分子图和摩根分子指纹；蛋白质包括氨基酸序列、蛋白质接触图和理化性质。其次，特征提取模块采用差异化编码策略：SMILES序列和氨基酸序列由Transformer编码器处理，分子图由GAT提取，蛋白质接触图由图同构网络（Graph Isomorphism Network, GIN）编码，分子指纹和理化性质由变分自编码器（Variational Autoencoder, VAE）提取。然后，特征迭代交互模块以药物分子图和蛋白质接触图为初始输入，利用双层GRU构建多轮特征迭代机制进行5轮连续交互细化。最后，层级注意力引导的特征融合模块通过多头自注意力机制捕获单模态内长程依赖，并通过跨模态交叉注意力机制实现跨模态特征对齐，融合后的特征经多层感知机（Multilayer Perceptron, MLP）输出最终预测值。实验在Davis数据集（包含442种蛋白质和68种药物的30056个相互作用对）和KIBA数据集（包含229种蛋白质和2111种药物的118254个相互作用对）上进行，使用AdamW优化器训练，采用嵌套交叉验证策略。

四、研究结果

性能评估：研究人员将HAFI-DTA与当前最先进的DTA模型进行比较。结果显示，在Davis和KIBA数据集上，该模型在大多数评估指标上优于现有方法。一致性指数（CI）分别提升至0.914和0.901，均方误差（MSE）在Davis数据集上达到0.159，在KIBA数据集上达到0.127。配对t检验显示所有比较的p值均低于0.05，证明改进具有统计显著性。散点图可视化显示预测值与真实值高度一致，密集分布在参考线周围。

消融研究：研究人员设计了细粒度的消融实验，分为三个层次共11种变体。在模态贡献方面，去除蛋白质接触图导致的性能下降最为严重（Davis上CI下降0.018，MSE增加0.035），其次是药物分子图，表明空间拓扑信息是最关键的特征载体。在交叉注意力分支方面，药物图-蛋白质图分支贡献最为突出（Davis上去除后CI下降0.006，MSE增加0.015），证实药物与靶点在空间拓扑层面的交互是亲和力预测的关键。在核心模块方面，去除层级注意力融合模块导致最剧烈的性能下降（Davis上CI下降0.040，MSE增加0.073；KIBA上CI下降0.040，MSE增加0.094），证明层级融合机制远优于简单的特征拼接。去除特征迭代交互模块也导致明显的性能下降（Davis上CI下降0.011，MSE增加0.019）。

冷启动实验：研究人员基于KIBA数据集设计了三种难度递增的独立冷启动协议。在所有三种冷启动设置下，HAFI-DTA均取得最佳性能，展现出更强的泛化鲁棒性。在最具挑战性的药物-靶点双冷启动场景中，优势更为显著：相较于MultiDTA，CI提升了0.046，稳健决定系数（R_m²）提升了0.067，MSE降低了0.041。研究人员认为，这归因于层级注意力引导的多特征融合框架整合了多维特征，以及特征迭代交互模块缓解了冷启动条件下的数据稀疏性问题。

模型可解释性分析：研究人员选择Bcr-Abl酪氨酸激酶与其特异性抑制剂伊马替尼的复合物（PDB: 2HYY）作为代表性案例。通过提取最后一个药物-蛋白质交叉注意力子层的注意力权重矩阵并进行归一化处理，将相对注意力分数映射到蛋白质的三维晶体结构上。可视化结果显示，模型高度关注的区域与实际结合口袋在空间上高度吻合。为进一步量化验证，研究人员额外选取了三个完全解析晶体结构的药物-靶点复合物进行分析，以精确度（Precision）为量化指标。结果显示三个复合物的平均精确度达到0.837，表明模型赋予高注意力权重的绝大多数残基确实落在真实结合口袋内。

五、总结与讨论

药物-靶点亲和力预测领域目前面临多模态特征融合浅层化、模型泛化能力有限和可解释性弱等挑战。针对这些问题，本研究提出的HAFI-DTA预测框架通过层级注意力实现多源异构特征的深度融合，并通过特征迭代交互揭示药物-靶点特征的潜在关联。在基准Davis和KIBA数据集上的实验表明，HAFI-DTA在大多数评估指标上取得了小幅改进，并在最具挑战性的药物-靶点双冷启动场景下展现出优异的泛化鲁棒性。可解释性分析进一步验证了模型能够聚焦于真实结合口袋内的关键残基，为下游机理研究提供了有价值的参考。

研究结论指出，当前模型仅依赖静态特征，未纳入蛋白质构象动态或溶剂效应等信息，在一定程度上限制了其对结合自由能的表征能力。未来工作将首先探索引入分子动力学模拟约束或三维晶体结构信息，以弥补静态特征在描述构象变化和溶剂环境方面的不足。同时，研究人员计划在数据层面纳入蛋白质的多构象表示，并将结合口袋位置先验作为弱监督信号嵌入训练过程，以引导模型关注关键功能区域。此外，整合临床疗效结果等多源异构数据也是后续研究的重要方向，旨在进一步增强模型在实际药物筛选场景中的实用性。