靶向坏死性凋亡改善cDCD肺移植大鼠模型中延长热缺血条件下的移植物质量

《Scientific Reports》：A novel preclinical model of cDCD lung transplantation with implications for necroptosis

　　

摘要

本研究建立了一种模拟可控循环死亡后捐献（cDCD）肺移植（LTx）的新型大鼠模型，并采用三阶段实验设计，探讨将坏死性凋亡作为治疗靶点以改善移植物质量的可能性。第一阶段，我们建立了能重现供体濒死期的模型。第二阶段，延长的热缺血时间逐步恶化移植物功能，表现为移植前样本中氧合降低、肺水肿加重以及坏死性凋亡相关信号增加。第三阶段，据此，在术前、移植物冲洗期及围移植期给予受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）抑制剂坏死性凋亡抑制剂-1（Nec-1），结果显示移植物质量改善，再灌注后中性粒细胞浸润减少，且移植前样本中磷酸化混合谱系激酶结构域样蛋白与总MLKL的比值（pMLKL/MLKL）降低，与坏死性凋亡相关信号的减弱一致。这些发现提示，缺血期坏死性凋亡相关信号与cDCD肺移植中的移植物损伤有关，且RIPK1抑制可能是减轻延长热缺血条件下移植物损伤的潜在治疗策略。