《Acta Pharmacologica Sinica》：Anticancer drug discovery: Embracing the next wave of innovation
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过去三十年间，抗癌药物研发经历深刻转型。2000至2022年间，美国食品药品监督管理局（FDA）共批准206种新型抗癌药物（novel anticancer agents），且审批速度在后十年明显加快；中国抗癌药物研发亦取得显著进展，2025年国家药品监督管理
过去三十年间，抗癌药物研发经历深刻转型。2000至2022年间，美国食品药品监督管理局（FDA）共批准206种新型抗癌药物（novel anticancer agents），且审批速度在后十年明显加快；中国抗癌药物研发亦取得显著进展，2025年国家药品监督管理局（NMPA）批准53种抗癌药物，多为本土自主研发。数量增长伴随范式转变：精准肿瘤学（precision oncology）依据肿瘤基因组与免疫特征指导治疗决策，治疗工具已从细胞毒小分子拓展至单克隆抗体、抗体-药物偶联物（ADCs）、双特异性抗体、细胞与基因治疗及mRNA平台。研究人员指出，下一代抗癌药物发现将以系统水平的肿瘤生物学认知，以及对新型治疗模态的合理整合为核心。为承接这一创新浪潮，本专题汇集15篇综述，围绕四大关联主题展开：肿瘤微环境互作，涵盖树突状细胞多样性、血管生态位、溶质载体介导的代谢通讯与肠道微生物组；恶性肿瘤演进与耐药机制，聚焦表观遗传可塑性、细胞死亡通路、致癌凝聚体及肿瘤干性；新兴治疗模态，包括靶向蛋白降解（targeted protein degradation）、难成药靶点如KRAS与转录因子、新一代ADC及治疗性癌症疫苗；儿童肿瘤靶向治疗。上述综述将机制洞察与临床转化相衔接，描绘当前挑战与未来机遇，为抗癌药物发现的下一轮创新提供框架。
论文解读：《抗癌药物发现：迈向以肿瘤系统生态与多模态精准干预为内核的下一轮创新浪潮》
研究背景与立项依据
过去数十年，抗癌药物研发由以细胞毒化疗为主导，逐步转向以驱动基因、免疫检查点和肿瘤微环境为靶点的精准治疗。2000至2022年FDA批准206种新型抗癌药物，中国2025年NMPA批准53种抗癌药物，多数属本土创新。尽管成果显著，研究人员仍面临若干瓶颈：肿瘤异质性与可塑性导致原发与获得性耐药；传统“占据型抑制”难以覆盖缺乏明确催化口袋的难成药靶点；单一靶点干预易被肿瘤生态系统代偿；微环境、代谢、微生物组与宿主免疫系统的交互未被充分转化为可调控变量。在此背景下，论文作为《Acta Pharmacologica Sinica》特刊导论，系统梳理从“靶点抑制”走向“系统干预、蛋白消除与功能重编程”的下一轮创新路径。
主要技术方法与证据来源
研究人员以特刊15篇综述为证据基底，整合多维度技术路径：采用单细胞测序（single-cell sequencing）、空间多组学（spatial multi-omics）与纵向液体活检追踪状态转换与克隆演化；利用功能表观基因组编辑与扰动筛选区分因果驱动与伴随改变；借助患者来源类器官（patient-derived organoids）、器官芯片（organ-on-a-chip）与空间分辨肿瘤模型还原基质及免疫背景；以结构预测、虚拟筛选与生成式深度学习压缩早期发现周期；临床端引用FDA/NMPA审批数据、随机试验与真实世界转化证据，形成“机制—模型—模态—监管”的闭环评述。
研究结果
Expanding the framework: the tumor as a system
研究人员将肿瘤定义为包含癌细胞、局部微环境、远处器官生态位及宿主免疫/神经/内分泌系统的自维持生态系统。通过论述树突状细胞多样性、血管生态位形成、溶质载体（SLC）介导的代谢通讯，说明生态稳态本身是恶性进展的内部驱动力。结论：肿瘤微环境应作为独立治疗变量，催生基质正常化、机械转导抑制、代谢调节与时序化免疫治疗等新策略；肠道微生物组可塑造免疫疗效，但菌群移植、益生菌等干预仍受限于疗效优化、安全性与患者分层。
Decoding malignancy: mechanisms of progression and drug resistance
该部分指出，恶性与耐药并非固定遗传终点，而是由表观遗传与表转录组重编程、代谢柔性、生物分子凝聚体、肿瘤干性、谱系可塑性及免疫原性细胞死亡共同维持的可逆适应状态。研究人员借助单细胞与空间多组学、液体活检和功能性筛选得出结论：肿瘤可进入药物耐受持久状态（drug-tolerant persister states），在无新突变情况下实现免疫逃逸与克隆巩固；治疗逻辑应由耐药后抢救，转向前瞻性的“状态感知干预”。
Cracking “undruggable” targets: KRAS and beyond
KRAS曾被视为不可成药靶点。突变选择性KRAS G12C抑制剂（如sotorasib、adagrasib）证明RAS定向治疗可行；后续pan-KRAS与RAS(ON)多选择性抑制剂拓展突变覆盖，其中daraxonrasib（RMC-6236）以分子胶机制靶向全部RAS亚型，并于2026年获FDA批准用于RAS突变转移性胰腺腺癌。结论：“不可成药性”是策略局限而非蛋白属性；转录因子可通过降解、RNA水平干预与间接破坏DNA结合程序被触及，未来挑战在选择性及临床持久获益。
Beyond inhibition: new modalities reshape the arsenal
研究人员总结靶向蛋白降解（PROTACs、分子胶）、双/多特异性抗体、T细胞衔接器、新一代ADC（双特异性、条件激活、免疫刺激、蛋白降解型、双载荷ADC）、细胞治疗与mRNA癌症疫苗。satri-cel作为CLDN18.2靶向CAR-T在中国获批用于晚期胃癌/胃食管交界癌；个体化新抗原mRNA疫苗intismeran autogene（V940/mRNA-4157）在黑色素瘤术后辅助治疗中延长无复发生存。结论：治疗学正由“占据抑制”转向“消除、重定向与重编程”，核心是为靶点生物学匹配降解、递送、重定向或重编程策略。
The technological substrate: enabling the next wave
AI结构预测、虚拟筛选与多组学整合将早期发现由年缩至月；类器官与器官芯片补充传统细胞系与异种移植模型，作为降低后期失败率的互补过滤层。结论：技术底座使机制假设更可检验，推动以人相关系统为基础的转化评价。
讨论与结论翻译
讨论部分强调，下一轮抗癌创新不是单一分子类别的胜利，而是系统认知、模态创新与技术底座的耦合：把肿瘤当生态系统干预，把耐药当动态过程约束，把难成药靶点当可移动边界突破。研究人员总结认为，未来框架应以机制洞察驱动、以患者可及为导向，在降解化学、邻近药理学、空间生物学与个体化疫苗之间建立理性组合。
结论译文：抗癌药物发现的下一时代将由对肿瘤生物学的系统级理解，以及对新型治疗模态的理性整合所定义；通过把微环境、可塑性与难成药靶点纳入统一研发逻辑，研究人员能够把创新从“抑制蛋白功能”推进到“重编程肿瘤系统”，从而将机制突破转化为持久临床获益。
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