《Communications Biology》：A review of self-supervised imaging phenotypes for genome-wide association studies
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生物银行规模的成像-基因组队列使得对器官结构和功能的全基因组关联研究（GWAS）成为可能。传统方法依赖于专家定义的影像衍生表型（IDPs），这些表型仅能捕捉高内涵图像中生物学变异的一小部分。借助人工智能的力量，自监督学习（SSL）直接从内在图像结构中学习表征，
生物银行规模的成像-基因组队列使得对器官结构和功能的全基因组关联研究（GWAS）成为可能。传统方法依赖于专家定义的影像衍生表型（IDPs），这些表型仅能捕捉高内涵图像中生物学变异的一小部分。借助人工智能的力量，自监督学习（SSL）直接从内在图像结构中学习表征，创建可扩展的、数据驱动的性状。本综述回顾了基于SSL的成像遗传学的技术框架与挑战，及其在脑部磁共振成像（MRI）、心脏磁共振成像（MRI）和视网膜成像中的应用。早期研究表明，这些数据驱动的方法可以补充传统的影像衍生表型（IDPs），并可能扩展可用于发现可遗传成像表型的表型空间，尽管仍需在更广泛的人群、祖先、扫描仪和成像协议中进行验证。
总体框架
基于SSL的成像遗传学框架
为了在生物银行规模下实现遗传发现，本文描述了SSL成像遗传学框架的三个相互关联的阶段：表型推导、全基因组关联和模型解释。
阶段A：基于SSL的表型推导
该框架的基础是稳健成像性状的推导。支持SSL成像遗传学项目的四个数据集包括：用于模型开发的训练集和验证集，以及用于全基因组关联研究（GWAS）的发现集和复制集（需同时具备成像和遗传数据）。在纳入的研究中，训练集的样本量从约2500到约32000不等，大多数研究使用数千张图像。在训练SSL模型之前，需要进行标准化的预处理。例如，脑部MRI通常需要去除颅骨、配准到标准模板、偏置场校正和强度归一化。对于SSL成像遗传学而言，输入图像的表示被提取作为感兴趣的表型。自编码器（Autoencoders）是常用的方法，其瓶颈层被选作输入图像的嵌入。如果潜在空间的维度过大，可以通过主成分分析（PCA）等降维方法推导出有效的表型集。其他方法，如R指数，则学习一组较小的指数，每个指数捕捉一种不同的解剖变异模式，而非像PCA那样最大化统计方差。得到的潜在空间成分作为定量表型用于下游分析。这些SSL衍生的表型通常通过描述性分析来验证其意义，例如使用均匀流形近似与投影（UMAP）可视化以及与人口统计学特征和传统IDPs的相关性分析。
阶段B：SSL表型的全基因组关联研究
在第二阶段，衍生的潜在表征被用作定量成像表型进行遗传发现。与通常为低维且临床定义的传统IDPs不同，SSL潜在空间可能包含数十到数百个相关的维度，这给多重检验校正和统计功效带来了挑战。SSL衍生的表型可使用标准的线性或线性混合模型GWAS工具进行分析。鉴于SSL特征的高维性和相关性，可采用多变量检验或联合多表型框架来汇总多个性状上的微弱效应并提高统计功效。GWAS后的分析对于解释和情境化关联发现至关重要，包括曼哈顿图、单核苷酸多态性（SNP）遗传力估计以及孟德尔随机化等方法。
阶段C：模型解释
解释SSL衍生的特征至关重要，因为与具有内置解剖学意义的传统IDPs不同，潜在维度是抽象的，其解剖学相关性必须事后推断。基于编码器的方法，如显著性图，有助于通过突出显示影响特定潜在维度的像素级区域来实现这一目标。此外，基于解码器的扰动方法通过解码沿与显著位点相关联的维度扰动的潜在向量，提供了直接的可视化。对于多变量GWAS框架，由于它们会聚合跨多个表型的信号，映射单个维度并不那么相关，而是可以采用回归网络或基于关联的差异图来定位形态学特征。
评估SSL衍生表型相对于传统IDPs的附加价值
SSL衍生的表型最有可能在以下情况下提供超越常规IDPs的信息：相关的成像变异分布在整个器官，或涉及复杂的形状、纹理、空间关系或时间动态，而这些无法通过少量预定义测量充分概括。然而，不应仅从基因组显著位点的数量推断附加价值，因为位点数量也可能反映表型维度、样本量、统计功效或新颖性定义上的差异。理想情况下，应在相同参与者群体和相似的分析条件下比较SSL衍生表型和常规IDPs，并通过可复现的遗传关联证明互补性。
自监督学习方法
在模型开发方面，本文将成像遗传学中的SSL策略分为两个主要家族：基于重建的方法和联合嵌入方法。基于重建的方法通过学习压缩输入并通过低维瓶颈重建来获得表示。变分自编码器（VAEs）通过添加Kullback-Leibler项来正则化潜在分布，使其接近高斯先验，从而鼓励更平滑的潜在几何结构。掩码自编码器（MAEs）仅重建输入中随机掩码的补丁，迫使网络学习丰富的语义上下文和解剖形状先验。联合嵌入方法则学习由应用于同一对象的不同视图或模态的并行编码器产生的嵌入之间的逻辑关系。对比学习通过最大化正样本对之间的相似度并推开负样本来捕捉共享特征。冗余减少方法避免了负样本，通过去相关嵌入维度使每个潜在维度携带唯一的非冗余信息。多模态对齐则将联合嵌入扩展到不同的输入流，例如将个体的图像和遗传嵌入直接对齐。这些方法并非互斥，一些研究会结合使用。SSL方法的选择应基于生物学问题、成像模态、可用样本量、数据结构以及所需的表型可解释性水平。
