人源OSTα/β冷冻电镜结构揭示胆汁酸侧向扩散转运新机制

《Nature Communications》：Structural basis of bile acid lateral diffusion facilitated by the OSTα/β transporter

　　

摘要

OSTα/β 是将重吸收的胆汁酸送回门脉循环所必需的关键基底外侧转运蛋白，但其分子机制尚不清楚。在此，我们报告了分辨率为 2.7 ? 的人源 OSTα/β 冷冻电子显微镜结构，揭示了一种与所有已知 SLC 转运蛋白折叠构象均不同的 7 次跨膜架构。我们进一步测定了分辨率为 3.2 ? 的结合牛磺胆酸（TC）的结构，显示底物横向结合在 OSTα 表面的一个凹槽上，而非位于中央空腔内。TC 分子被沿凹槽排列的一列保守极性残基捕获，这一点通过结构导向的突变分析与转运实验相结合得到了进一步证实。分子动力学模拟还表明，TC 沿表面凹槽移动在能量上是有利的。综上所述，结构分析、功能实验和模拟结果表明，OSTα/β 通过伴随细微构象变化的促进侧向扩散机制介导胆汁酸的跨膜转运，这与已知的 SLC 转运蛋白不同。这些发现为 OSTα/β 在肠肝胆汁酸循环中的功能建立了机制框架，并为胆汁酸稳态的治疗性调控提供了基础。