HOIP PUB结构域是调控LUBAC受体信号传导与免疫稳态的关键蛋白相互作用界面

《Nature Communications》：LUBAC PUB domain interactions restrict Met1-linked ubiquitination to prevent murine embryonic lethality and immune pathology

　　

摘要

由LUBAC（线性泛素链组装复合物）组装的Met1连接泛素协调免疫受体信号传导和炎症反应。LUBAC亚基HOIP的PUB结构域与含有PUB相互作用基序的蛋白相互作用，包括去泛素化酶OTULIN和SPATA2-CYLD。然而，这些相互作用如何调控LUBAC仍然尚不清楚。在此，我们通过构建HOIP PUB结构域携带N101D突变的转基因小鼠，来探究破坏PUB相互作用基序相互作用后的后果。N101D突变导致胚胎于妊娠中期致死，该致死效应部分由TNF受体1介导，但并非完全由与OTULIN和SPATA2-CYLD相互作用的丧失所致。HOIP PUB结构域的突变会导致Met1连接的自泛素化，但不会抑制LUBAC的活性，从而在TNF刺激后导致TNF受体复合物组分的过度Met1连接泛素化，进而造成基因激活受损和细胞死亡增加。在成年小鼠中，N101D突变导致细胞因子风暴、免疫失调和体重下降。我们报道HOIP PUB结构域是调控LUBAC在受体信号传导和免疫稳态中功能的关键蛋白相互作用界面。