两性霉素B合成衍生物阴离子通透性优化及其作为囊性纤维化CFTR通道分子假体的研究

《Nature Communications》：Molecular prosthetics for CFTR designed for anion selectivity outperform amphotericin B in cystic fibrosis airway epithelia

　　天然产物两性霉素B（AmB）能够形成离子通道，可作为囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）阴离子通道的分子假体，从而在培养的人囊性纤维化（CF）气道上皮中恢复宿主防御功能。尽管两性霉素B型通道的通透性偏向阳离子，且在高浓度下这些通道会丧失提高气道表面液体（ASL）pH值的能力，但仍能实现上述功能。我们假设，将此类通道改造为具有阴离子通透性优势，与两性霉素B相比，将提高其在疾病相关模型系统中恢复生理功能的能力。在此，我们展示了一种两性霉素B的合成衍生物——两性霉素B-AA（AmB-AA），该衍生物带有附加的正电荷侧链，能够形成具有改善的阴离子相对通透性的离子通道，在低浓度和高浓度下提高CF气道上皮ASL pH值的效果均优于两性霉素B。进一步的修饰产生了另一种两性霉素B衍生物——C2'表型两性霉素B-AA（C2'epiAmB-AA），该衍生物可减少与胆固醇的结合，从而降低对培养CF气道上皮的毒性，并且是囊性纤维化患者原代培养气道上皮中CFTR的有效替代物。