基于机器学习的多基因风险评分局部优化与校准框架

《Nature Communications》：Fine-tuning of polygenic score to local data improves risk prediction and clinical implementation

　　

摘要

多基因风险评分（PRS）在划分遗传疾病风险方面具有潜在价值，但其临床应用仍受限于在不同人群和队列中的迁移性不佳。为解决这一问题，我们提出了一种实用框架，通过基于机器学习的优化方法将外部建立的PRS重新调整以适应本地数据集。这种后PRS校准方法整合了针对特定疾病的多个已发布的PRS，并根据它们在目标队列中的预测性能对其进行重新加权，从而生成经过本地优化的综合PRS，以更好地匹配当地的疾病风险。我们在三种正在开展PRS应用临床研究的疾病上测试了这种局部优化方法（冠状动脉疾病 [CAD]、乳腺癌 [BC] 和前列腺癌 [PC]）。在MGB生物库中，局部优化显著提高了各种疾病的C统计值：CAD的C统计值平均提高了19.8%，PC提高了9.4%，BC提高了8.3%。与表现最佳的已发布PRS相比，本地优化的CAD PRS能够识别出27.7%的CAD病例，而乳腺癌（20.8% vs 7.1%）和前列腺癌（16.4% vs 8.8%）的病例识别率提升更为明显。这种低复杂度的后期校准方法无需新的全基因组关联研究（GWAS）发现或复杂的底层算法创新，即可实现PRS在多样化医疗系统中的规模化应用。通过将PRS视为可适应而非固定不变的参数，本地优化的PRS框架为在不同地区临床应用PRS提供了实用的方案，并有助于减少因统一应用外部PCS而产生的差异。