抑制性tRNA通过特异性通读无义突变挽救TP53抑癌基因功能并抑制肿瘤生长

《Nature Communications》：Suppressor tRNAs restore functionally enhanced tumour suppressor protein to induce tumour regression

　　

摘要

抑癌基因中的无义突变可驱动肿瘤的发生与发展，但由于难以通过单一药物挽救异质性截短蛋白的功能缺陷，这些突变一直被视为"不可成药"。在本研究中，我们观察到抑制性tRNA能够克服TP53中的多种无义突变，恢复全长p53的表达和功能。抑制性tRNA能够实现对最佳氨基酸的高保真掺入，并进一步增强p53的转录活性以抑制肿瘤细胞增殖。此外，我们利用计算模型通过计算机模拟饱和突变筛选来指导抑制性tRNA的设计，从而实现针对不同无义突变抑癌基因的特异性通读。值得注意的是，抑制性tRNA所产生的p53变异体活性优于恢复的野生型p53，可使癌细胞克隆面积减少最多82%。在两种携带无义突变TP53的异种移植模型中，我们观察到脂质纳米颗粒载体递送的抑制性tRNA治疗后肿瘤体积减少最多74%，这归因于p53表达和功能的显著恢复。重要的是，抑制性tRNA单药治疗在疗效上超过了白蛋白紫杉醇化疗，而两者联合使用可诱导近乎完全的肿瘤消退（肿瘤体积最大减少93%），且在多种小鼠肿瘤模型中未检测到毒性。我们的发现突显了基于tRNA的治疗为挽救无义突变TP53提供了一种有前景的策略。