ZEB1-TEAD1轴调控心脏代谢稳态并作为心力衰竭的潜在治疗靶点

《Nature Communications》：ZEB1 maintains energy metabolism to sustain cardiac function through synergistic regulation with TEAD1

　　

摘要

代谢重编程在心力衰竭（HF）中发挥关键作用，但其调控机制仍未完全阐明。锌指蛋白E-box结合同源框1（ZEB1）最初被认为是一种上皮-间质转化的转录因子调节因子，近年来研究发现其参与代谢调控。在此，我们表明ZEB1在心衰心肌细胞中的表达降低。心肌细胞特异性敲除Zeb1导致进行性心力衰竭，伴有糖酵解和脂肪酸代谢障碍。从机制上讲，ZEB1与TEA结构域转录因子1（TEAD1）相互作用，激活代谢基因，包括丙酮酸激酶肌肉同工酶1（PKM1）和乙酰辅酶A酰基转移酶2（ACAA2），分别调控糖酵解和脂肪酸β-氧化。Acaa2缺失会加重应激诱导的心肌肥厚和线粒体功能障碍。补充醋酸可恢复Zeb1缺陷小鼠的心脏功能，而ZEB1过表达可改善压力负荷和柔红霉素诱导的心力衰竭。这些发现确定了ZEB1-TEAD1轴作为心脏代谢稳态的调节因子以及心力衰竭的潜在治疗靶点。