第六届“Metabolism and Cancer”国际研讨会：肿瘤代谢的多尺度调控与精准肿瘤学可操作脆弱性

《Oncogenesis》：Meeting Report of the 6th edition of metabolism and cancer symposium

第六届国际会议“Metabolism and Cancer”于2025年10月8–10日在法国La Grande Motte的会议中心举行。为期三天的会议汇聚来自11个国家的240名参会者，设有29场科学报告，包括15场由肿瘤代谢（oncometabolism）领域领先研究者所作的受邀讲座。会议程序分为四个主题分会：（i）饮食、恶病质（cachexia）、微生物组（microbiome）与微环境（microenvironment）；（ii）干细胞与代谢可塑性；（iii）表观遗传学（epigenetics）、表观转录组学（epitranscriptomics）与代谢；（iv）耐药、治疗与生物标志物的代谢控制。本会议报告强调会议期间讨论的关键概念进展和新兴方向。癌症代谢的未来进展将取决于阐明肿瘤与外周组织之间的交互作用，因为生物体层面的代谢调控很可能对肿瘤生长、可塑性和治疗敏感性产生关键影响。展望未来，代谢、基因组和空间数据的系统层面整合有望将癌症代谢从描述性领域重新定义为精准肿瘤学（precision oncology）可操作脆弱性（actionable vulnerabilities）的来源。

癌症仍是全球主要死亡原因之一，过去十年已确立代谢重编程是肿瘤发生和治疗失败的核心标志。肿瘤相关代谢状态不仅满足增殖细胞的生物合成和能量需求，还整合衰老、肥胖、饮食等系统因素、微生物组和肿瘤微环境（TME，tumor microenvironment），并调节免疫监视、细胞可塑性和治疗反应。当前问题在于：代谢依赖具有强语境依赖性；代谢可塑性可能限制靶向干预的持久性；代谢与表观遗传及转录后调控层的机制整合尚不清晰；临床转化仍难以区分肿瘤特异性代谢弱点与系统性代谢约束。为此，第六届“Metabolism and Cancer”国际会议在法国La Grande Motte召开，汇聚240名参会者和11个国家的研究人员，通过29场科学报告（含15场受邀讲座）围绕四个主题总结关键概念进展和新兴方向。会议形成的重要结论是：肿瘤与外周组织交互及生物体层面代谢调控影响肿瘤生长、可塑性和治疗敏感性；代谢、基因组和空间数据的系统整合有望将癌症代谢从描述性领域转化为精准肿瘤学可操作脆弱性的来源，对识别语境稳定的治疗靶点和预测生物标志物具有重要意义。

关键技术与方法概述：本会议报告综合多学科报告，而非单一原始研究。关键技术包括空间分辨代谢分析（如多重离子束成像定量“代谢调控组”）、同位素示踪与转录组分析、类器官和3D共培养、精确mtDNA（mitochondrial DNA，线粒体DNA）编辑、小鼠模型（如MitoQC线粒体报告和KRAS突变模型）、多组学（蛋白质组、代谢组等）及计算网络重建。样本队列来源包括转移性黑色素瘤临床样本、肠干细胞患者样本、CRC（colorectal cancer，结直肠癌）类器官、小鼠模型和3D共培养体系；原文未提供具体队列规模。

第1分会场：微环境、微生物组、饮食与恶病质。Dr. Marcia Haigis将线粒体定位为整合衰老和癌症中环境与系统信号的枢纽：癌细胞在氧张力、营养和酸性异质生态位中与基质和免疫细胞竞争葡萄糖及氨基酸，乳酸和D-2HG（D-2-hydroxyglutarate，D-2-羟基戊二酸）等副产物可抑制免疫浸润；肥胖增强肿瘤代谢并损害T细胞功能，甲酸盐补充经PHD3等调节抗肿瘤免疫，谷胱甘肽代谢对肿瘤进展的控制依赖宿主年龄。Dr. Elisabeth Letellier显示CRC中Fusobacterium nucleatum（Fn）富集导致甲酸盐增加，促进Th17分化并增强侵袭和运动，生物膜信号和氧化应激促进3D共培养侵袭。Dr. Alessandro Carrer发现PDAC（pancreatic ductal adenocarcinoma，胰腺导管腺癌）中果糖经ACLY（ATP-citrate lyase，ATP-柠檬酸裂解酶）和ACSS2（acetyl-CoA synthetase 2，乙酰辅酶A合成酶2）增加乙酰辅酶A，促表观重塑；抗生素改变KRAS突变小鼠模型中的效应。Dr. Filipe Gomes Cabreiro提出“holobiont”概念，微生物代谢物MiCit既可促瘤，也可破坏线粒体代谢、改变核苷酸池并使CRC对5-FU（5-fluorouracil，5-氟尿嘧啶）敏感。Dr. Erika Pranzini发现天冬酰胺经mTORC1促进前列腺癌肺和骨转移而非肝转移，雷帕霉素消除该效应。Dr. Liu Xiao Zeng显示乳腺癌肺转移招募并重编程AT2（alveolar type 2，肺泡II型）细胞，SREBP1依赖脂合成和表面活性物质支持转移，AT2细胞FASN缺失损害肿瘤进展。Dr. Maria Rohm显示恶病质涉及多组织一碳代谢、多胺合成和谷胱甘肽通路重编程，骨骼肌葡萄糖利用和TCA（tricarboxylic acid cycle，三羧酸循环）活性受损，IL-6驱动炎症介导代谢改变和体重下降。该分会场强调肥胖与恶病质表型相反但共享系统代谢失衡和慢性炎症，需跨空间和时间尺度整合研究。

第2分会场：干细胞与代谢可塑性。Dr. Emmanuelle Passegué在紧急髓系生成中揭示谷氨酰胺代谢分层：HSC（hematopoietic stem cell，造血干细胞）偏好谷氨酰胺合成酶Glul维持蛋白稳态，祖细胞依赖Gls驱动的谷氨酰胺分解供OXPHOS（oxidative phosphorylation，氧化磷酸化）和增殖；Gls抑制损害祖细胞扩增和化疗后髓系恢复而保留稳态造血，α-酮戊二酸可挽救；乳腺癌模型中造血区Gls缺失减少肿瘤生长和促瘤髓系细胞。Dr. Rapha?l Rodriguez提出铁和铜等氧化还原活性金属调控代谢和表观可塑性：EMT（epithelial-to-mesenchymal transition，上皮-间质转化）中CD44介导铁摄取，支持线粒体代谢和α-酮戊二酸依赖染色质去甲基化；线粒体铜维持炎症下NAD⁺/NADH循环；LCC-12（Supformin）靶向线粒体铜逆转EMT相关表型，溶酶体铁激活诱导高铁转移细胞铁死亡并增敏化疗。Dr. Alba Royo-García显示PDAC中TAM信号激活PPARδ，经MYC和PGC1A调节糖酵解与线粒体呼吸，促CSC（cancer stem cell，癌症干细胞）扩增和转移；脂肪酸补充增强CSC特性，PPARδ抑制抑制转移。Dr. Laura Greaves利用精确mtDNA编辑的CRC类器官证明特定mtDNA突变促增殖、减凋亡并增强肿瘤生长，早期代谢重编程支持合成代谢。Dr. Lisa Maria Poeltl显示PDK1-high肠干细胞维持独立于氧和血管梯度的代谢状态，伴线粒体DNA释放和应激信号，与炎症和治疗耐药相关；代谢异质性是肿瘤干细胞内在属性。该分会场表明代谢可塑性受谱系程序、金属依赖 redox、微环境输入、遗传约束和干细胞异质性多层调控。

第3分会场：代谢的表观遗传与表观转录组调控。Dr. Fran?ois Fuks显示SRSF2是m⁵C（5-methylcytosine，5-甲基胞嘧啶）reader，SRSF2_P95H突变破坏该互作并诱导类似NSUN2缺失的剪接改变，与AML不良预后相关；METTL8调节线粒体mRNA m³C（N3-methylcytosine，N3-甲基胞嘧啶），尤其复合体I亚基，缺失损害复合体I活性、代谢物谱和肿瘤生长。Dr. Michaela Frye显示OSCC（oral squamous cell carcinoma，口腔鳞状细胞癌）中m⁶A（N6-methyladenosine，N6-甲基腺苷）相关因子VIRMA缺失使靶转录本不稳定、损害线粒体呼吸、核苷酸代谢和DNA修复并导致细胞死亡。Dr. Arnaud Blomme显示ADAT2介导tRNA编辑增强FSP1翻译，维持NSCLC（non–small cell lung cancer，非小细胞肺癌）铁死亡抵抗；ADAT2缺失降低FSP1、触发脂质重塑和氧化应激并敏化铁死亡。Dr. Alexandre David显示微生物代谢物preQ1和queuine竞争进入tRNA并产生相反作用：preQ1减少体内肿瘤生长并改变翻译程序，queuine促增殖。Dr. Sara Sdelci显示代谢酶定位于染色质，IMPDH2通过核NAD⁺调控PARP1和DNA修复，TNBC中核IMPDH2增强PARP抑制剂敏感性；蛋白组学鉴定数百染色质相关代谢酶。Dr. Thomas Sauter通过大规模数据重建染色质状态控制的代谢网络，识别SLC转运体和早期代谢反应等关键节点。该分会场表明RNA修饰、染色质和代谢形成多层互连网络。

第4分会场：耐药、治疗与生物标志物的代谢控制。Dr. Jean-Ehrland Ricci利用MitoQC小鼠显示肺腺癌早期转化上调PINK1依赖线粒体自噬，PINK1缺失减少体外转化和体内肿瘤负荷，但已建立肿瘤中作用有限；PINK1缺失改变谷胱甘肽代谢和 redox，对KRAS抑制更敏感，ARIH1作为E3连接酶介导肿瘤中PINK1依赖线粒体自噬。Dr. Ana Carolina Sant’Anna-Silva显示BRAF突变黑色素瘤中MELK调节增殖、凋亡、迁移和氧化代谢，CRO15抑制降低增殖和氧化特征，蛋白和代谢组提示MELK经mTORC1促翻译和线粒体生物发生。Dr. Georgios Efthymiou用CAF来源bioscaffolds模拟PDAC促纤维增生，显示ECM（extracellular matrix，细胞外基质）重编程嘌呤代谢，鸟苷酸积累通过增加从头合成和减少降解促化疗保护，IMPDH和GMPS介导。Dr. Flavia Bernardi在MYC驱动Group 3髓母细胞瘤中通过多组学发现脂生成和脂滴积累支持线粒体适应和肿瘤生长，DGAT1依赖脂滴保护脂质过氧化，MYC-high肿瘤对DGAT1抑制敏感，体内靶向DGAT1改善生存并与环磷酰胺协同。Dr. Felix Hartmann用多重离子束成像空间定量临床样本“代谢调控组”，在转移性黑色素瘤识别10种T细胞代谢状态，乳酸代谢为主要变异轴，可乳酸利用状态富集于未来应答者，LDH/ATP5A比值预测PFS（progression-free survival，无进展生存期）和OS（overall survival，总生存期）。Dr. Ilaria Elia显示肿瘤来源乳酸抑制CD8⁺ T细胞功能，降低丙酮酸羧化酶活性并经PDH转向TCA和琥珀酸，琥珀酸经SUCNR1强化功能障碍，靶向该通路恢复效应功能；组织条件培养基模型显示肺和肝转移中脯氨酸代谢和PYCR1相关。Dr. Matthew Vander Heiden主旨报告强调肿瘤代谢由lineage、遗传和组织环境共同决定，血液、正常组织和肿瘤间质液营养可用性不同，代谢弱点和耐药机制语境依赖，转移定植依赖癌细胞代谢需求与靶组织营养特征兼容，营养 salvage与de novo synthesis依赖生理营养条件。该分会场将代谢控制耐药置于线粒体质量控制、生物合成信号、基质代谢物可用性、免疫细胞功能障碍和组织特异营养约束等多层面框架中。

讨论与结论部分译文：第六届国际会议“Metabolism and Cancer”强调该领域从将代谢视为细胞内在特征，转向将其认识为跨越系统生理、组织生态和细胞间通讯的多尺度肿瘤生物学调节因素。各分会场形成统一概念：代谢状态不仅是致癌转化的结果，而且是肿瘤演化、转移能力和治疗反应的决定因素。会议提出若干未解决问题：第一，在组织、饮食和微生物组组成强烈语境依赖下，如何稳健识别代谢依赖性；第二，代谢可塑性在多大程度上限制靶向干预的持久性，尤其在转移和治疗耐药背景下；第三，代谢通路如何与表观遗传和转录后调控层机制整合，这些界面能否在不扰乱正常组织稳态下治疗利用；第四，领域仍缺乏将代谢弱点转化为临床的可靠策略，尤其难以区分肿瘤特异性弱点和系统性代谢约束。展望未来，进展将取决于将空间分辨和多组学方法与生理相关模型中的功能扰动结合，以识别语境稳定代谢弱点；整合代谢与免疫学、组织生物学和全身生理学对设计有效联合治疗和预测生物标志物至关重要。最终，会议强调更深入理解癌症代谢不仅对阐明肿瘤生物学重要，也对克服精准肿瘤学当前局限重要。国际会议“Metabolism and Cancer”已运行十余年，继续提供推进整合观点的关键平台，下一届计划于2027年在法国马赛举行。