新型噻唑基腙衍生物的合成及其α-淀粉酶抑制活性与分子对接研究

《Scientific Reports》：Development of thiazole-based α-amylase inhibitors: synthesis, in vitro evaluation, and computational insights via DFT and molecular docking

　　

摘要

在本研究中，设计、合成并评估了一系列新型噻唑基腙衍生物 (9–14) 的α-淀粉酶抑制活性，作为一种管理 2 型糖尿病（T2DM）餐后高血糖的策略。目标化合物通过两步程序获得：硫代氨基脲与取代芳香醛缩合形成腙，随后与苯甲酰溴环化。所有衍生物对猪胰α-淀粉酶均表现出强效抑制作用，IC₅₀ 范围从 1.04 ± 0.08 μM 到 4.47 ± 0.08 μM，在大多数情况下优于临床标准药阿卡波糖（IC₅₀ = 4.30 ± 0.04 μM）。化合物 10 带有 邻位硝基取代基，活性最高（IC₅₀ = 1.04 μM），而二甲氧基类似物 14 活性最弱。构效关系（SAR）分析表明，吸电子基团（-NO₂、-Cl）增强了抑制作用，而供电子基团（-OCH₃）则不利于活性。在 B3PW91/D3/6 31G** 水平的密度泛函理论（DFT）计算表明，化合物 10 的高效性与其最高的亲电性指数（ω = 4.04 eV）和最负的化学势（μ = –3.816 eV）相关。与人胰α-淀粉酶（PDB ID: 3BAJ）的分子对接表明，化合物 10 通过与 Asp197 和 Tyr62 形成氢键以及与 Glu233 形成静电接触，建立了有利的结合相互作用。结合实验和计算的方法确定了 邻位硝基取代的噻唑骨架是一个有前景的初步命中分子，可进一步开发为α-淀粉酶抑制剂。