既往其他降糖药物相关胃肠道症状史与伊美格列明起始治疗后胃肠道不良事件的相关性：一项回顾性真实世界研究

《Journal of Diabetes Investigation》：History of gastrointestinal symptoms with other glucose-lowering agents is associated with gastrointestinal adverse events after imeglimin initiation: A retrospective real-world study

　　

摘要 目的/引言 伊美格列明（Imeglimin）是一种具有新型作用机制的口服降糖药物。伊美格列明治疗期间已有胃肠道（GI）不良事件（AEs）的报道。然而，与GI不良事件发生相关的因素尚未完全阐明。本研究旨在探讨伊美格列明起始治疗后GI不良事件的发生率及其相关因素。 材料与方法 本回顾性单中心观察性研究纳入于2021年9月16日至2025年6月30日期间在本机构起始伊美格列明治疗的2型糖尿病患者。在254例起始伊美格列明的患者中，238例符合入选标准并被纳入分析。根据是否存在GI不良事件将患者分为两组。比较两组间的基线特征，并进行多变量logistic回归分析以确定与GI不良事件相关的因素。作为敏感性分析，采用具有稳健误差方差的修正Poisson回归。 结果 77例（32.4%）患者发生GI不良事件。多变量logistic回归分析显示，既往使用伊美格列明以外的降糖药物时出现GI症状的病史与GI不良事件独立相关（比值比[OR] 3.49，95%置信区间[CI] 1.76–6.94）。具有稳健误差方差的修正Poisson回归显示相似结果（风险比[RR] 2.04，95% CI 1.45–2.88）。 结论 既往使用伊美格列明以外的降糖药物时出现GI症状病史的患者，在伊美格列明起始治疗后发生GI不良事件的风险可能更高。将这一信息纳入治疗前评估可能有助于伊美格列明起始治疗时的临床决策。

论文解读：伊美格列明起始治疗后胃肠道不良事件的真实世界危险因素分析

一、研究背景与目的

伊美格列明（Imeglimin）是一种靶向线粒体功能的新型口服降糖药物，于2021年在日本获批用于临床。该药物通过增强胰腺β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌、改善肝脏和骨骼肌的胰岛素活性以及抑制肝脏糖异生等多重药理机制发挥降糖作用。在日本2型糖尿病患者中开展的III期临床试验（TIMES-1和TIMES-3）显示，伊美格列明具有良好的降糖疗效和总体可接受的安全性，胃肠道（GI）不良事件（AEs）的发生率与安慰剂组相当。然而，在评价与其他降糖药物联合治疗的TIMES-2试验中，GI不良事件的发生率有所增加，特别是在联合使用二甲双胍（metformin）的患者中。此外，在IIb期剂量探索研究中，较高剂量的伊美格列明与GI不良事件发生率增加相关，因此确立了每次1000mg、每日两次的临床剂量。

尽管临床试验和真实世界实践中均有GI不良事件的报道，但其发生模式，包括患者特征和合并用药的影响，尚未得到充分研究。阐明这些因素可能有助于伊美格列明起始治疗时的临床决策。因此，本研究旨在调查在常规临床实践中新起始伊美格列明的2型糖尿病患者中GI不良事件的发生率，并确定与其发生相关的因素。

二、研究方法概述

本研究为单中心回顾性观察性研究，纳入2021年9月16日至2025年6月30日期间在本机构起始伊美格列明治疗的2型糖尿病患者。排除标准包括：非2型糖尿病诊断（如线粒体糖尿病或缓慢进展性胰岛素依赖型糖尿病）、伊美格列明持续治疗期间中断≥1个月、以及通过opt-out程序拒绝参与。最终238例患者纳入分析。临床信息从医疗记录中回顾性提取，包括人口统计学特征、实验室数据和用药情况。GI不良事件定义为伊美格列明起始后新发或加重的GI症状，记录于医疗记录中并由主治医师判断可能与伊美格列明相关。主要结局为伊美格列明起始后GI不良事件的发生。采用多变量logistic回归分析确定与GI不良事件相关的因素，协变量根据临床相关性和既往文献预先选择。鉴于GI不良事件发生率约为30%，属于非罕见结局，另采用具有稳健误差方差的修正Poisson回归作为敏感性分析以估计风险比（RR）。统计分析使用EZR（Easy R）1.68版软件完成。

三、研究结果

患者特征与GI不良事件发生率

研究期间254例患者起始伊美格列明治疗，16例根据排除标准被排除，最终238例纳入分析。其中77例（32.4%）发生GI不良事件，161例（67.6%）未发生。患者中位年龄70岁，178例（74.8%）为男性，中位糖尿病病程21年，中位HbA1c为7.8%。腹泻是最常见的GI不良事件（35例，14.7%），其次为恶心（20例，8.4%）。

有无GI不良事件患者的比较

与无GI不良事件组相比，GI不良事件组中女性比例显著更高（35.1% vs. 20.5%，P=0.018），二甲双胍联合使用率也更高（79.2% vs. 66.4%，P=0.049）。在接受二甲双胍的患者中，不同剂量类别间的GI不良事件发生率无显著差异。其他降糖药物（包括胰岛素）的使用在两组间具有可比性。伊美格列明起始剂量和合并GI药物的使用在两组间无显著差异。GI不良事件组的中位随访时间为107天，无GI不良事件组为481天（P<0.001）。

GI不良事件发生后的治疗调整与发生时间

发生GI不良事件的患者中，47例停用伊美格列明，其中43例因GI不良事件停药。12例减量后继续治疗，14例维持原剂量继续治疗，4例在GI不良事件发生时的剂量基础上加量继续治疗。GI不良事件患者中，从伊美格列明起始到GI症状出现的中位时间为32天，45.5%在4周内出现症状，72.7%在伊美格列明起始后的首次门诊就诊时已报告症状。

既往其他降糖药物相关GI症状史

伊美格列明起始前，48例（20.2%）患者有使用伊美格列明以外的降糖药物时出现GI症状的病史。其中，与二甲双胍相关的GI症状史在伊美格列明起始后发生GI不良事件的患者中显著更常见（22.1% vs. 5.0%，P<0.001）。与GLP-1受体激动剂相关的GI症状史在GI不良事件组中趋于更常见，但差异未达到统计学显著性。

与GI不良事件相关的多变量分析

多变量logistic回归分析显示，既往使用伊美格列明以外的降糖药物时出现GI症状的病史与GI不良事件独立相关（比值比[OR] 3.49，95%置信区间[CI] 1.76–6.94，P<0.001）。二甲双胍联合使用（OR 2.63，95% CI 1.29–5.37，P=0.008）和女性（vs.男性；OR 2.01，95% CI 1.03–3.91，P=0.041）也与GI不良事件独立相关。年龄、BMI、HbA1c和糖尿病病程与GI不良事件无显著关联。具有稳健误差方差的修正Poisson回归模型显示相似结果：既往其他降糖药物相关GI症状史（RR 2.04，95% CI 1.45–2.88，P<0.001）、二甲双胍联合使用（RR 1.86，95% CI 1.19–2.91，P=0.006）和女性（RR 1.51，95% CI 1.04–2.20，P=0.030）均与GI不良事件显著相关。探索性补充分析中额外调整基线合并GI药物使用后，上述关联基本保持不变。

四、讨论与结论

本研究的主要发现是，既往使用伊美格列明以外的降糖药物时出现GI症状的病史与伊美格列明起始后GI不良事件独立相关，特别是与二甲双胍相关的GI症状史患者表现出更高的GI不良事件频率。据研究人员所知，此前尚无真实世界研究探讨这一关联。二甲双胍联合使用也与GI不良事件独立相关，但未观察到剂量依赖性差异，这与既往报告一致。本研究GI不良事件发生率为32.4%，与既往临床试验和真实世界研究报告的9.3%–36.4%范围一致。

关于可能的机制，二甲双胍已被报道通过改变肠道微生物群来调节肠道环境，动物研究显示伊美格列明单药治疗也可诱导肠道微生物群变化。这些发现提示，具有微生物群相关机制介导的肠道高敏感性的个体可能同时易发生二甲双胍和伊美格列明相关的GI不良事件。

研究结论为：既往使用伊美格列明以外的降糖药物时出现GI症状病史的患者，在伊美格列明起始治疗后发生GI不良事件的风险可能更高。将这一信息纳入治疗前评估可能有助于伊美格列明起始治疗时的临床决策。