摘要
糖尿病视网膜病变（DR）是一种神经血管单元的代谢性疾病，其中视网膜微血管功能障碍与神经退行性病变是相互关联的过程，共同促进疾病进展。氧化应激是DR的主要致病驱动因素；然而，活性氧（ROS）介导的微血管渗漏是否直接导致视网膜神经退行性病变尚不清楚。本研究探讨了通过抑制ROS-转谷氨酰胺酶2（TGase2）通路来靶向ROS介导的微血管渗漏，能否改善高血糖诱导的人视网膜内皮细胞（HRECs）和糖尿病小鼠中的视网膜神经退行性病变。在HRECs中，内皮通透性增高需要ROS依赖性激活TGase2。在糖尿病小鼠视网膜中，高血糖诱导了TGase2激活、应激纤维形成、血管内皮细胞-钙黏蛋白解聚以及微血管渗漏，而这些均能被ROS-TGase2通路的药理学抑制或TGase2特异性siRNA有效抑制。一致地，TGase2基因敲除的糖尿病小鼠表现出对视网膜微血管渗漏的完全保护。相反，药理学抑制或基因敲除TGase2未能抑制糖尿病小鼠中高血糖诱导的炎症反应、反应性胶质增生、视网膜神经节细胞凋亡或视网膜变薄。这些发现表明，氧化应激在视网膜血管和神经视网膜中诱导了不同的下游反应。TGase2是ROS依赖性微血管渗漏的关键效应分子，但对高血糖诱导的视网膜神经退行性病变则是非必需的。因此，仅抑制ROS-TGase2介导的微血管功能障碍不足以预防视网膜神经退行性病变，表明在DR中，血管渗漏和神经退行性病变是氧化应激在机制上可分离的后果。
