生理药代动力学（PBPK）模型结合临床数据探索伏立康唑在肝功能不全儿科患者中的药代动力学与个体化给药

《Pharmaceutics》：Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling Combined with Clinical Data to Explore the Pharmacokinetics of Voriconazole in Pediatric Patients with Hepatic Impairment

　　

目的：为肝功能不全儿科患者建立伏立康唑的生理药代动力学（PBPK）模型，评估不同程度肝功能不全对伏立康唑药代动力学的影响，并为剂量优化提供合理依据。方法：采用GastroPlus? version 9.9建立伏立康唑PBPK模型。首先建立成人模型并外推至儿童。随后整合不同肝功能不全（Child–Pugh A、B和C级）的生理参数，建立肝功能不全儿科和成人患者模型。进一步利用研究人员所在医院伴或不伴肝功能不全的儿科患者数据对模型进行调整和验证，随后进行群体模拟和药效学评价。结果：模型显示出满意的预测性能。对于文献数据集，倍数误差（FE）范围为0.6–2.0，几何平均倍数误差（GMFE）< 2.0；对于院内数据集，平均绝对预测误差（MAPE）为15.13%（肝功能正常）和17.27%（肝功能不全）。模拟显示，随着肝功能不全加重，浓度-时间曲线下面积（AUC）逐渐增加；与肝功能正常相比，Child–Pugh A级增加49–83%，B级增加74–86%。药效学评价显示，在最低抑菌浓度（MIC）≤ 2 mg/L时，优化方案和Child–Pugh C级方案达到目标谷浓度的目标达成概率（PTA）分别≥ 90%和≥ 80%。结论：成功建立了用于肝功能不全儿科患者的伏立康唑PBPK模型，该模型可能有助于指导个体化给药。

伏立康唑为广谱三唑类抗真菌药，临床用于治疗或预防侵袭性真菌感染，治疗窗窄，推荐目标谷浓度为0.5–5.5 mg/L，且个体间药代动力学（PK）变异显著。其体内过程受非线性饱和代谢、细胞色素P450 2C19（CYP2C19）遗传多态性及CYP3A4时间依赖性抑制（TDI）等影响，主要在肝脏经CYP2C19代谢，CYP3A4和CYP2C9参与较少。伏立康唑暴露高度依赖肝功能，肝功能恶化可使清除率下降、半衰期延长和暴露升高；但肝功能不全儿科患者的PK数据仍稀缺，现有给药建议多依赖成人数据经验外推。儿童伏立康唑总清除率约为成人的2–3倍，口服生物利用度约44–65%，明显低于成人约96%，且2–6岁儿童代谢酶活性存在显著年龄相关差异；儿童肝损伤与个体发育效应叠加，使该特殊人群的用药更需专门模型支持。已有成人伏立康唑PBPK模型及儿童外推模型，但尚缺乏专门针对肝功能不全儿科患者的PBPK模型。因此，该研究旨在建立并验证健康成人和肝功能正常儿童伏立康唑PBPK模型，建立不同肝功能不全程度成人模型并按年龄相关缩放外推至儿童，进一步基于住院肝功能不全儿科患者数据构建和验证模型，为临床 dosing 提供依据。研究人员采用GastroPlus? version 9.9构建模型，先建立成人模型并外推儿童，整合Child–Pugh A、B、C级肝功能不全生理参数，利用文献数据建模和参数优化，并以研究人员所在医院（Children’s Hospital of Chongqing Medical University）6例肝功能正常儿科住院患者和14例Child–Pugh A或B级肝功能不全儿科住院患者的治疗药物监测（TDM）谷浓度数据作独立验证；血药浓度采用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）测定，随后进行群体模拟、药效学评价和参数敏感性分析。该研究成功建立并验证了伏立康唑在肝功能不全儿科及成人患者中的PBPK模型，模型预测性能总体满意，可为该特殊人群暴露评估和暂定剂量调整提供定量框架；但Child–Pugh C级儿科推荐仍需前瞻性验证。

关键技术方法概括（不超过250字）：研究人员以GastroPlus? version 9.9建立伏立康唑PBPK模型，先构建成人模型并外推至儿童，再整合Child–Pugh A、B、C级肝功能不全的生理参数；文献数据用于模型开发与参数优化，医院电子病历来源的6例肝功能正常儿科住院患者和14例Child–Pugh A或B级肝功能不全儿科住院患者TDM谷浓度用于独立验证；血药浓度采用HPLC-MS/MS测定；并进行群体模拟、药效学PTA评价及参数敏感性分析（PSA）。样本队列来源为研究人员所在医院及已发表文献数据集。

研究结果如下。3.1 健康成人伏立康唑PBPK模型的建立、验证与群体模拟：通过单次和多次给药文献数据验证，FE为0.6–1.8，GMFE均< 2.0，所有观测浓度落在95%预测区间内，表明模型可较好重现健康成人伏立康唑PK。3.2 基于文献的正常肝功能儿科患者伏立康唑PBPK模型的建立、验证与群体模拟：通过儿童单次和多次给药文献数据验证，多数FE为0.6–2.0，GMFE均< 2.0，可重现儿童非线性PK；少数方案存在偏差，如6 mg/kg后8 mg/kg多次静脉给药的AUC FE为2.054，单次3 mg/kg静脉给药的C_max FE为1.941，接近但未超过2.0阈值。3.3 住院肝功能正常儿科患者伏立康唑PBPK模型的独立验证：以6例医院TDM谷浓度数据验证，FE为0.8–1.4，MAPE为15.13%，6例中5例观测C_min落在95%预测区间内，另1例接近上界且采样未达稳态，提示预测性能可接受。3.4 肝功能不全成人患者伏立康唑PBPK模型的建立与验证：通过文献静脉给药数据建立并内部验证，FE为0.8–1.9，GMFE均< 2.0，所有观测浓度位于95%预测区间内；同剂量下，Child–Pugh A、B、C级患者AUC分别较健康成人高1.79倍、3.41倍和6.97倍。3.5 住院肝功能不全儿科患者伏立康唑PBPK模型的独立验证：以14例Child–Pugh A或B级儿科住院患者数据验证，FE为0.6–1.4，MAPE为6.5%，所有观测C_min位于95%预测区间内；模型预测显示，与肝功能正常儿童相比，Child–Pugh A级AUC增加49–83%，B级增加74–86%。3.6 药效学评价：在肝功能正常及Child–Pugh A、B级住院儿科患者中评价，针对A级高暴露风险方案进行优化；在MIC 0.5、1、2、4、8 mg/L下模拟PTA，MIC=2 mg/L时优化方案PTA≥90%，Child–Pugh C级预测PTA≥80%；MIC<2 mg/L时PTA进一步升高，MIC≥4 mg/L时PTA明显下降，提示应考虑联合治疗或替代抗真菌药。因队列中无Child–Pugh C级住院儿科患者，研究人员由成人和儿童模型外推建立该组静脉给药PBPK模型，推荐2–6岁50 mg q12 h、6–12岁75 mg q12 h、12–17岁100 mg q12 h；MIC=2 mg/L时，上述年龄组分别有91.2%、95.5%和97.8%的模拟患者达到PK/PD目标。3.7 参数敏感性分析结果：PSA显示f_up（游离分数）、V_max,3A4和V_max,2C19为影响伏立康唑PK预测的关键参数；f_up在各人群和疾病状态均呈高敏感，V_max,3A4敏感性由健康者的中度升高至肝功能不全者的高至极高，V_max,2C19则由健康者的高敏感降至肝功能不全者的低敏感；儿童中V_max,3A4和K_m,3A4在健康状态即呈高敏感；R_bp仅在复杂给药条件下呈中度至高度敏感，P_eff仅单次口服后影响T_max，K_m,2C19在各设置下为低至中度敏感。

讨论部分总结：该研究构建并验证了健康成人、肝功能不全成人、肝功能正常儿童及肝功能不全儿童的伏立康唑PBPK模型，文献数据用于建模和参数优化，医院6例肝功能正常儿童和14例Child–Pugh A或B级肝功能不全儿童的TDM谷浓度作为独立临床验证数据；住院儿科样本均为TDM谷样本，因此比较模型预测C_min与观测C_min。肝功能不全加重时伏立康唑AUC升高、清除下降，主要归因于CYP酶丰度和活性降低以及低白蛋白血症所致游离分数升高；模型中纳入Child–Pugh相关的肝体积、肝血流、心输出量、肾小球滤过率和CYP酶丰度变化，Child–Pugh B和C级CYP3A4丰度降至正常的55%和45%，CYP2C19相对稳定。儿童模型主要基于免疫抑制儿童数据，炎症因子可能降低基线CYP酶活性，故CYP3A4 TDI纳入健康成人和文献儿童模型，但不纳入住院儿童模型及成人肝功能不全模型；CYP2C19多态性未纳入儿科或肝功能不全模型，可能因肝损伤所致酶活性下降超过多态性影响；FMO3因缺乏可靠临床相关性证据未纳入。验证中，文献儿科数据有限及医院验证队列较小导致少数方案预测偏差；住院验证中宽预测区间不能完全排除偏倚，但进一步采用FE、PE和MAPE评价。模型提出的剂量优化及Child–Pugh C级儿科暂定静脉剂量需前瞻性验证和TDM；PTA高度依赖MIC，MIC=2 mg/L时的高PTA需谨慎解释。研究局限包括回顾性单中心小样本、Child–Pugh C级单药儿科患者极少致推荐由成人模型外推、缺乏CYP2C19基因型数据、儿童肝功能不全生理参数来自软件默认值或文献而非直接测量、采样稀疏且无C_max、AUC为模型模拟、静脉输注时长未记录、成人肝功能不全模型采用同一文献数据集开发与内部验证、白蛋白/肾功能/炎症状态未完全纳入、未对CYP3A4 TDI纳入或排除进行单独定量敏感性分析等。

研究结论翻译：采用GastroPlus? version 9.9建立并验证了伏立康唑在肝功能不全儿科和成人患者中的PBPK模型。模型表现出满意的预测性能。对于文献数据集，FE范围为0.6–2.0，GMFE < 2.0；对于院内儿科数据集，肝功能正常儿童和肝功能不全儿童的MAPE分别为15.13%和17.27%。模拟显示，与肝功能正常儿童相比，伏立康唑AUC在Child–Pugh A级儿童中增加49–83%，在Child–Pugh B级儿童中增加74–86%。基于模型输出制定了剂量优化策略，并通过成人模型外推得出Child–Pugh C级患者的具体剂量建议（例如2–6岁患者50 mg IV q12 h，6–12岁患者75 mg IV q12 h，12–17岁患者100 mg IV q12 h）。药效学评价显示，MIC ≤ 2 mg/L时PTA ≥ 80%。该研究存在单中心设计、样本量小和缺乏CYP2C19基因分型数据等局限。未来研究应将CYP2C19基因分型和炎症标志物纳入伏立康唑PBPK建模，开展多中心研究，并结合体外和体内实验进一步改进和丰富伏立康唑PBPK研究。