USP Apparatus II非均质流场下片剂溶蚀的空间异质性：桨速、径向位置和底面暴露对溶出后残留形状的影响及补充价值

《Pharmaceutics》：Tablet Erosion Under Heterogeneous Flow in USP Apparatus II

　　

背景/目的：尽管USP Apparatus II中的流体动力学异质性已被广泛研究，但鲜有实验研究考察其对剂型的影响。本研究探讨桨旋转速度、片剂径向位置和底面暴露如何影响对乙酰氨基酚模型片的溶出及溶出后溶蚀模式，并评估残留片剂形状是否可提供局部流体动力学异质性的补充信息。方法：使用两种对乙酰氨基酚模型片：用于通过微计算机断层扫描（micro-computed tomography，micro-CT）和摄影可视化溶出后形状的模型片（MT），以及用于高度测量的嵌入钢垫圈模型片（SW-MT）。SW-MT在25–75 rpm、0D、0.5D和1D位置、有/无底面涂层条件下进行溶出试验，以40 min溶出分数（Q₄₀）评价，并通过溶蚀高度损失（EH）和高度不对称性（AH）量化高度变化。计算流体动力学（computational fluid dynamics，CFD）结果辅助解释溶蚀模式。结果：提高桨旋转速度增加溶出和溶蚀程度，而径向位移影响溶蚀分布。在0D，残留MT形状相对对称，而0.5D和1D产生显著溶蚀模式。更大的溶蚀程度并不对应更大的不对称性：对于未涂层SW-MT在75 rpm，EH从0.5D的36%增至1D的40%，而AH从19%降至9%。MT中的方向性溶蚀与CFD预测的速度空间差异和表面溶蚀率一致。结论：溶出后片剂形状通过揭示材料损失的空间分布补充溶出曲线，并可作为评估USP Apparatus II中局部流体动力学异质性的补充方法。

研究背景：固体口服剂型溶出测试是药品开发中的关键质量控制环节。USP Apparatus II（美国药典II法桨式装置）应用广泛，但其流体动力学异质性带来重现性挑战。实验测速显示容器内存在桨下低速中心区和高速再循环环流，速度含切向、轴向和径向分量。计算流体动力学（computational fluid dynamics，CFD）可提供速度、剪切应力和传质条件信息，但多数研究将片剂视为非溶蚀压实体，难以捕捉溶出过程中片剂结构动态变化。固定片剂研究显示，中心位置因低流区或“锥形效应”溶出较慢，偏心片剂溶出较快；D’Arcy et al.和Lou et al.显示片剂位置影响溶蚀模式，偏心片剂在高速流侧材料损失更快，与CFD非均匀速度场一致，传质边界层介导该关系。尽管USP Apparatus II流体动力学异质性自20世纪80年代已由D. C. Cox和W. B. Furman描述，但有限实验研究考察其如何表现为片剂形态三维变化。溶出曲线只描述总体释放，不显示残留片剂是否均匀溶蚀或产生空间异质形状变化。前期对乙酰氨基酚模型片工作显示片剂位置、固定、底面暴露和桨速影响溶出响应，高分辨CFD揭示局部流动和浓度场时空异质性，但CFD模型保持固定片剂几何，未捕捉溶出中形状变化。溶出后溶蚀模式可补充溶出曲线，尤其溶蚀不对称性能区分材料损失总体程度与空间非均匀性。因此，本研究考察桨速、径向位置和底面暴露对两种模型片溶出及溶出后溶蚀模式的影响，并评估残留片剂形状是否提供USP Apparatus II局部流体动力学异质性的补充实验信息；以Q₄₀、EH和AH描述，并与CFD结果结合解释。其意义在于：溶出后片剂形状可补充溶出曲线，揭示材料损失空间分布，并作为评估局部流体动力学异质性的补充方法；但还需常规制剂进一步评价。

关键技术方法：采用对乙酰氨基酚模型片（paracetamol model tablets，MT）和嵌入钢垫圈模型片（SW-MT）；MT用于溶出后micro-CT和摄影三维可视化，SW-MT用于高度测量；在USP Apparatus II中以25、35、50、60、75 rpm及0D、0.5D、1D位置，在底面涂层/无涂层条件下进行溶出，以Q₄₀、EH和AH评价，并用CFD辅助解释；未涉及临床样本队列。

研究结果：
3.1 受控片剂定位下SW-MT的溶出结果：通过Q₄₀比较桨速、径向位置和底面条件，发现Q₄₀随桨速增加；底面涂层SW-MT在0D由25 rpm的28.8%增至75 rpm的45.9%；径向位移一般增加Q₄₀，高转速时更明显；底面暴露影响具条件依赖性，低转速0D影响小，较高转速和/或偏心位置更明显。Q₄₀为累计释放量，不指示材料损失空间分布。
3.2 MT片剂溶蚀空间异质性的视觉证据：通过micro-CT三维重建和摄影，初始MT为对称圆柱；0D残留较对称，桨速增加同时降低高度和直径；0.5D和1D产生明显不对称，1D顶部呈卵圆形，尖区指向容器中心并对应最高部分；未涂层与底面涂层形状不同；未涂层底部表面出现溶蚀，底面涂层则无，固定保护的小圆区未溶蚀。结论为桨速主要增加溶蚀程度，径向位移影响空间分布和方向性，底面暴露产生可区分模式。
3.3 溶出后高度损失与不对称性的定量评估：通过SW-MT测量H_max和H_min计算EH与AH。EH总体随桨速增加；底面涂层SW-MT的径向位移未呈单调增加；未涂层SW-MT在75 rpm时EH从0D约25%增至0.5D的36%和1D的40%；AH位置响应不同，底面涂层最高AH常在0.5D；未涂层75 rpm时EH由0.5D的36%增至1D的40%，AH由19%降至9%。结论为EH与AH描述不同方面，最大高度损失不一定对应最大高度不对称。
3.4 CFD引导解释实验观察的溶蚀模式：通过CFD在25和75 rpm、0D和1D展示时间平均速度和预测表面溶蚀率。25 rpm时0D以旋转流为主，边缘溶蚀率高于中心；1D呈强非均匀速度场和非对称表面溶蚀；75 rpm空间模式保留但速度和溶蚀率增加，1D高值集中一侧；实验1D方向性与CFD定性一致，但无定量相关；CFD固定几何，只代表初始条件，不能直接预测40 min最终形状。
3.5 局限性：采样体积减少未考虑，可能轻微高估；MT用粘合剂固定以避免金属伪影，改变底面暴露并稍抬高片剂；手动底涂层厚度、粘附性和不渗透性未独立验证；钢垫圈可能影响局部结构和溶蚀；CFD非溶蚀几何不能解释动态形状变化；模型片无辅料，不膨胀或崩解，与常规制剂不同。

讨论部分总结：讨论强调溶出后片剂形状可补充溶出曲线，显示材料损失空间分布；溶蚀程度与不对称性为不同响应；方向性溶蚀与CFD空间非均匀性定性一致；残留形状也受片剂组成结构、固定方法等影响，需常规药物制剂进一步研究；未来将实验观察形状变化纳入动态CFD模型可改善机制解释和预测。

研究结论翻译：本研究提示，溶出后片剂形状可提供USP Apparatus II容器中空间溶蚀模式的补充实验信息，而这些信息未被溶出曲线单独捕获。提高桨旋转速度一般增加溶出和溶蚀总体程度，而片剂径向位置对溶蚀空间分布和方向性有显著影响。位于0D的MT保留相对对称的残留形状，而偏心MT形成明显不对称溶蚀模式。底面暴露进一步改变溶出和残留片剂形状，未涂层片剂通常比底面涂层片剂表现出更大溶出和更广泛溶蚀。SW-MT定量分析进一步显示，溶蚀程度和溶蚀不对称性代表对局部流体动力学环境的不同响应。特别是，产生最大高度损失的条件不一定产生最大高度不对称性，表明单独溶出或溶蚀测量不能完全表征空间异质材料损失。实验观察到的方向性溶蚀模式与CFD模拟流场的空间不对称性定性一致，提示溶出后片剂形状可能提供局部流体动力学条件补充信息。然而，由于残留片剂形状也可受片剂组成和结构、固定方法及其他实验因素影响，需要采用常规药物制剂进一步研究，以评估其作为溶出方法开发和稳健性评估中诊断工具的潜在应用。未来将实验观察到的片剂形状变化纳入动态CFD模型，可能进一步改善溶出行为的机制解释和预测。