霉酚酸在儿童至青年真实世界中的药代动力学特征及暴露水平比较

《Pharmaceutics》：Real-World Pharmacokinetics of Mycophenolic Acid and Comparison of Exposure from Young Children to Young Adults

　　

目的：吗替麦考酚酯（MMF）是一种用于儿科移植受者的免疫抑制剂，其药代动力学（PK）复杂。推荐对其活性代谢物霉酚酸（MPA）进行治疗药物监测（TDM）。由于有限采样策略的限制，基于浓度-时间曲线下面积（AUC）评估MPA暴露面临挑战。本研究旨在表征广泛儿科年龄范围内MPA的PK特征，并比较由临床药代动力学软件工具MwPharm++估算的MPA AUC0–12h与群体药代动力学（popPK）方法的差异，该软件用于模型指导的治疗药物监测和个体化给药。方法：这项回顾性单中心观察性研究收集了稳态MPA在谷浓度、30分钟和120分钟时的水平。采用popPK方法（NONMEM）表征MPA的PK特征。首先通过MwPharm++估算AUC0–12h，然后与基于NONMEM后验预测估计的AUC0–12h进行比较。结果：共纳入来自169例患者（婴儿：0–≤2岁，n=3；幼儿：>2–≤5岁，n=47；年长儿童：>5–≤12岁，n=193；青少年：>12–≤17岁，n=117；青年：>17–24岁，n=96）的456次TDM事件的1368个MPA浓度数据，采用一级吸收的二室模型描述。在基于体重的标准异速缩放后，白蛋白（ALB）和估算肾小球滤过率（eGFR）（而非年龄）显著影响表观清除率（CL/F）。与青少年相比，幼儿的中位CL/F约低45.4%，而2至24岁各年龄组的中位AUC0–12h相似，考虑到不同患者的剂量存在差异，初始剂量基于体表面积（BSA），并可能根据既往TDM结果或患者临床情况进行调整。NONMEM估算的AUC0–12h平均比MwPharm++高8.59 mg·h/L。结论：这些发现表明，异速缩放能够捕捉真实世界数据中各年龄组与体重相关的MPA PK变化，并支持使用简单的儿科popPK模型进行暴露评估。

论文解读文章

一、研究背景与意义

霉酚酸（MPA）是吗替麦考酚酯（MMF）的活性代谢产物，作为一种免疫抑制剂，广泛应用于儿科器官移植受者预防急性排斥反应以及肾病综合征的治疗。MPA的药代动力学（PK）复杂，具有显著的个体间和个体内变异，尤其是在移植术后早期。治疗药物监测（TDM）对于优化MPA疗效和降低毒性至关重要，其中浓度-时间曲线下面积（AUC_0–12h）被认为是预测急性排斥反应的最佳指标。然而，在儿科临床实践中，获取完整的AUC曲线面临巨大挑战，通常需要采用有限采样策略（LSS）并结合群体药代动力学（popPK）模型或贝叶斯估算法进行估算。MwPharm++是一款常用于临床TDM的软件，但其内置模型主要基于成人数据开发，其在儿科人群中的适用性尚未得到充分验证。因此，有必要利用真实的儿科TDM数据开发一个涵盖从婴幼儿到青年广泛年龄范围的popPK模型，以更准确地评估MPA暴露，并与现有临床工具进行比较，从而为儿科患者的个体化用药提供依据。

二、研究设计与结论概述

研究人员开展了一项回顾性单中心观察性研究，收集了德国科隆大学医院儿童及青少年医院儿科肾脏病门诊169例患者（年龄范围覆盖婴儿至青年）的456次稳态TDM事件数据。通过建立popPK模型（NONMEM）表征MPA的PK特征，并比较了该模型与临床常用软件MwPharm++估算的AUC_0–12h。研究发现，MPA的表观清除率（CL/F）随体重增加而升高，白蛋白（ALB）和估算肾小球滤过率（eGFR）是CL/F的显著协变量，而年龄本身并非独立影响因素。在2至24岁的年龄组间，经临床实际剂量调整后的中位AUC_0–12h无显著差异，但目标暴露达标率总体较低（47.6%），尤其在幼儿组仅为31.9%。此外，MwPharm++在12岁以下儿童中倾向于低估AUC_0–12h。该研究强调了在儿科MPA暴露评估中使用适宜popPK模型的重要性，并提示当前基于体表面积（BSA）的初始给药方案结合TDM调整仍有改进空间，以实现更好的个体化治疗。

三、关键技术方法

1. 1.
   研究设计与样本队列：回顾性单中心观察性研究，数据来源于德国科隆大学医院儿科肾脏病门诊的TDM记录，共纳入169例主要患有肾脏疾病的患儿。
2. 2.
   样本采集与分析：在稳态条件下采集服药前（谷浓度，C_0h）、服药后0.5小时（C_0.5h）和2小时（C_2h）的静脉血样，使用经验证的液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）定量血浆MPA浓度。
3. 3.
   群体药代动力学建模：使用非线性混合效应模型软件NONMEM（版本7.5.0）进行popPK分析，采用一级条件估计法（FOCE-I）进行参数估算。结构模型评估了一室和二室模型，并优先将固定指数异速缩放模型应用于所有清除率和分布容积参数，以标准化至70kg标准体重。
4. 4.
   协变量分析与模型评价：采用逐步协变量建模（SCM）方法筛选显著协变量，包括白蛋白（ALB）、估算肾小球滤过率（eGFR）、年龄、性别、白细胞计数及合并用药（环孢素、他克莫司）。最终模型通过拟合优度图（GOF）、预测校正可视化预测检验（pcVPC）和自举法（Bootstrap）进行内部验证。
5. 5.
   暴露量比较与统计分析：使用NONMEM后验预测估计的个体CL/F计算AUC_{0–12h, NONMEM}，并与MwPharm++软件基于de Winter等人成人模型估算的AUC_{0–12h, MwPharm++}进行Bland-Altman一致性分析。年龄组间CL/F和AUC的比较采用线性混合效应模型，并进行Bonferroni校正的多重比较。

四、研究结果

3.1 人口学特征：共纳入169例患者，中位年龄10.9岁，中位体重35kg。68例（40.2%）为肾移植受者，33.7%诊断为肾病综合征。456次TDM事件中，42.3%发生于5-≤12岁儿童。多数患者接受即释型MMF，中位日剂量为800 mg/m2。合并使用环孢素占16.7%，他克莫司占38.4%。

3.2 群体药代动力学模型：最终模型为固定异速缩放指数的一级吸收二室模型。吸收速率常数ka固定为5.16 /h。CL/F的个体间变异（IIV）和个体间及个体内变异（IOV）被纳入模型。协变量分析显示，ALB和eGFR是CL/F的显著协变量。例如，与ALB中位数44 g/L相比，ALB为30 g/L时CL/F预计升高约87%；与eGFR中位数107 mL/min/1.73 m2相比，eGFR为60 mL/min/1.73 m2时CL/F预计降低约17%。对于典型体重35kg的儿童，CL/F估计值为8.03 L/h，中央室分布容积（Vc/F）为2.55 L，终末半衰期为8.33小时。模型参数估计精度可接受，GOF图和pcVPC均显示模型具有良好的预测性能。

3.3 年龄相关的MPA药代动力学差异：排除仅含3例患者的婴儿组后，四个年龄组（>2至24岁）的CL/F存在显著差异。Bonferroni校正后比较显示，幼儿（2-≤5岁）和年长儿童（5-≤12岁）的CL/F显著低于青少年（12-≤17岁）和青年（>17-24岁）。例如，幼儿的中位CL/F比青少年低约45.4%。这些差异归因于模型中基于体重的异速缩放。相反，各组间的中位AUC_{0–12h, NONMEM}无统计学显著差异，这反映了临床实际用药剂量已根据BSA、既往TDM结果或临床状况进行了调整。Bland-Altman分析显示，NONMEM估算的AUC_0–12h平均比MwPharm++高8.59 mg·h/L，且一致性界限较宽（-19.2至36.4 mg·h/L），尤其在12岁以下儿童中，MwPharm++倾向于给出更低的AUC估计值。

3.4 目标达成率：总体而言，达到推荐靶目标AUC_0–12h（30-60 mg·h/L）的TDM事件比例仅为47.6%。幼儿组的达标率最低，为31.9%。疾病特异性分析显示，肾病综合征患儿的达标率（以AUC_0–12h > 45 mg·h/L为目标）高达83.9%，但此目标缺乏上限安全性阈值。肾移植受者在30-60 mg·h/L范围内的达标率为53.3%。

五、讨论与结论总结

讨论：本研究成功建立了基于真实世界儿科TDM数据的MPA popPK模型，证实了体重驱动的异速缩放能有效解释不同年龄组间MPA清除率的差异。ALB和eGFR作为CL/F的显著协变量，分别反映了MPA的蛋白结合特性和肾功能对代谢的影响。研究未发现他克莫司或环孢素的独立显著效应，这可能与协变量间的相关性有关，尤其是他克莫司使用与较低eGFR的关联。MwPharm++与NONMEM估算的AUC_0–12h在12岁以上儿童中较为一致，但在年幼儿童中存在系统性偏低，提示应用成人模型估算儿科暴露需谨慎。整体目标暴露达标率不高，凸显了个体化给药策略的必要性。研究局限性包括：有限采样策略限制了对肠肝循环和吸收相的表征，肝功能数据缺失较多，以及缺乏外部验证和疗效终点关联。

结论翻译：本研究证实，在儿科患者中，MPA的CL/F随体重增加而升高，从而间接随年龄增长。研究人员的群体模型通过异速缩放考虑体重（进而间接考虑年龄），使得能够表征各年龄组的暴露估计值。在年长儿童中，使用MwPharm++获得的AUC估计值与群体模型的估计值总体相当，而在12岁以下儿童中观察到MwPharm++的AUC估计值较低，这表明在选择用于评估年幼儿童MPA暴露的模型时尤为重要。临床实际剂量下的目标达成率普遍较低，提示患者可能受益于改进的给药策略。