面向糖尿病创面微环境重塑的多层级水凝胶递送系统：刺激响应释放、纳米复合工程与生物活性自组装设计范式

《Gels》：Hydrogel Delivery Systems for Diabetic Wound Healing: Design Paradigms for Stimuli-Responsive Release, Nanocomposite Engineering, and Bioactive Self-Assembly

　　

糖尿病创面由高血糖、持续炎症、氧化应激、血管生成受损、细胞外基质降解和微生物生物膜等构成的复杂动态病理网络维持，上述因素共同限制了传统被动敷料的疗效。本综述总结水凝胶递送系统用于糖尿病创面愈合的最新进展，并依据治疗性能整合进水凝胶平台的主要策略进行分类，重点讨论刺激响应水凝胶、纳米复合水凝胶和天然生物活性自组装水凝胶。刺激响应水凝胶利用创面相关线索，包括活性氧（ROS）、pH、葡萄糖、基质金属蛋白酶（MMPs）和温度，实现按需及时空可控的治疗性递送。在精准释放控制基础上，纳米复合水凝胶将脂质纳米载体（LBNs）、生物来源囊泡或无机纳米材料整合进宏观水凝胶网络，以提高货物稳定性、局部滞留和持续递送。天然生物活性自组装水凝胶进一步拓展水凝胶设计，使生物活性分子从治疗货物调控与递送延伸至直接参与材料构建。通过非共价相互作用，这些分子同时作为治疗剂和结构单元，将生物活性与水凝胶形成整合。总体而言，这些策略逐步整合控释、增强治疗递送和生物活性材料构建，以应对糖尿病创面的多重病理屏障，包括炎症、氧化应激、感染、血管生成受损和组织再生缺陷。本综述亦讨论上述水凝胶递送系统的当前挑战和未来前景，旨在为先进水凝胶递送系统用于糖尿病创面愈合的合理设计与临床转化提供参考。

1 引言：糖尿病创面以延迟闭合、感染易感和异常组织重塑为特征，高糖、慢性炎症及氧化应激构成持续失调微环境；水凝胶因水合三维网络、细胞外基质（ECM）仿生、载药和局部滞留能力成为重要平台。本综述以刺激响应、纳米复合和天然生物活性自组装三类策略为框架，分别对应动态释放调控、纳米功能整合和生物活性网络构建。

2 糖尿病创面病理微环境：该微环境并非单一缺陷，而是慢性炎症、氧化应激、血管生成不足和微生物生物膜相互强化，阻碍愈合阶段转换。

2.1 持续慢性炎症：高糖、晚期糖基化终末产物（AGEs）和活性氧（ROS）促使M1巨噬细胞长期占优并分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6；过量中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）可诱导铁死亡，基质金属蛋白酶（MMPs）升高降解ECM及生长因子，NF-κB通路放大炎症。

2.2 严重氧化应激：线粒体功能障碍及多元醇/己糖胺通路增加ROS，超过抗氧化清除能力后引起脂质过氧化、蛋白变性和DNA损伤；Fe²⁺增多及谷胱甘肽/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）防御受损触发铁死亡，损害血管生成和ECM沉积。

2.3 血管生成受损：缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）稳定性、表达和转录活性下降，HIF-1α/血管内皮生长因子（VEGF）轴受抑；高糖、ROS和AGEs抑制内皮细胞增殖、迁移和成管，并削弱内皮祖细胞（EPCs）动员和归巢。

2.4 多重细菌感染与生物膜形成易感：高糖、免疫受损和灌注不足促进多物种定植；生物膜胞外聚合物（EPS）抵抗抗生素和免疫清除，持续激活炎症并降解新生ECM。

3 智能刺激响应水凝胶递送系统：传统水凝胶依赖被动扩散或降解，易突释且难适应动态病理；智能水凝胶响应ROS、pH、MMPs、葡萄糖和温度，发生溶胀、降解或构象变化，实现按需和时空可控释放。

3.1 ROS响应水凝胶：将硫缩酮（TK）或硼酸酯等ROS可切割键引入网络，ROS升高时裂解释药并部分清除ROS。GelMA-ODex@RRHD中RRHD为ROS响应H₂S供体，H₂O₂氧化后经1,6-消除生成羰基硫（COS）并转化为H₂S，促M1向M2极化和血管生成；EGF@PEG-TK可原位成胶、释放表皮生长因子（EGF）并减轻异物反应（FBR）。挑战包括ROS动态异质性和固定阈值，多响应系统成为方向。

3.2 pH响应水凝胶：正常愈合早期pH偏中性/弱碱，重塑期酸化至4.0–6.0；糖尿病创面常偏碱。设计利用可电离基团或Schiff碱、硼酸酯等动态共价键，经质子化/去质子化或键水解改变网络。HA-c-FZ1以Schiff碱连接促愈合肽FZ1，酸性下加速释放并发挥抗菌、抗氧化、免疫调节和促血管作用；需平衡生理pH下稳定性与响应灵敏度。

3.3 酶响应水凝胶：MMP-2/MMP-9持续升高，常用GPQG↓IWGQ等MMP可切割肽作为交联剂。CA@HA-Gel以明胶为MMP-9敏感组分释放肉桂醛（CA），激活TRPA1/Ca²⁺/CaMKII/Nrf2/GPX4轴抑制内皮细胞铁死亡并促血管；纳米酶水凝胶可降低ROS并促M2。肽底物亚型选择性不足仍需解决。

3.4 温度响应水凝胶：温敏水凝胶室温流动、生理温度溶胶-凝胶，可原位填充不规则腔隙，常用β-甘油磷酸钠（β-GP）或Pluronic F127。PNIPAM基阳离子共聚物在低临界溶解温度（LCST）附近成胶，具自愈合和抗细菌黏附；但PNIPAM生物降解性差，PLGA-PEG-PLGA及壳聚糖/β-GP可降解但机械稳定性和批间一致性有限。温度主要作为物理触发。

3.5 葡萄糖响应水凝胶：机制包括葡萄糖氧化酶（GOx）催化、伴刀豆球蛋白A（ConA）竞争结合和苯硼酸（PBA）动态键。GOx消耗O₂并产生H₂O₂和葡萄糖酸，可能加重缺氧和氧化应激，需过氧化氢酶（CAT）或供氧补偿；ConA受免疫原性和稳定性限制；PBA与多元醇形成硼酸酯，葡萄糖竞争导致网络解离。壳聚糖-PBA水凝胶可促M2、抑NF-κB并促修复；但二醇竞争和响应阈值影响特异性。

3.6 多刺激响应水凝胶：pH/葡萄糖系统整合GOx和CAT级联，产酸促Schiff碱裂解并分解H₂O₂补氧；葡萄糖/MMP-9系统结合PBA和MMP-9敏感肽，双刺激下降解释放并下调TNF-α/IL-6、上调VEGF/CD31；葡萄糖/ROS系统释放前列腺素E₂（PGE₂）激活EP2/EP4/BMAL1抑制NET；pH/ROS/葡萄糖光热系统以动态交联载IGF-1C和D@P，近红外下约41 °C促M2和血管生成。挑战包括合成复杂、稳定性下降、高糖降低交联密度及信号穿透和组织异质性。

3.7 闭环与诊疗一体化水凝胶系统：此类平台整合实时生物标志物监测与反馈控释。传感器引导的近红外触发抗生素释放水凝胶可在糖尿病大鼠中监测pH、尿酸和葡萄糖并清菌；无线诊疗系统以胰岛素负载电响应导电水凝胶结合传感器、可穿戴电子和手机应用，根据pH/葡萄糖阈值触发离子电渗胰岛素和电刺激并显著缩小残余创面。其转化仍需评估电源与通信稳定性、传感器漂移、执行器准确性及失效安全。

4 纳米复合水凝胶递送系统：该类系统将纳米载体或功能纳米材料嵌入宏观水凝胶，形成纳米-宏观层级递送，改善货物稳定性、局部滞留和缓释，减少突释。按纳米组分来源分为脂质基、生物源和无机纳米复合水凝胶。

4.1 脂质纳米载体（LBNs）结合水凝胶：脂质体、固体脂质纳米粒（SLNs）、纳米结构脂质载体（NLCs）和脂质-聚合物杂化纳米粒（LPNs）可包载疏水小分子、蛋白和核酸，提高溶解性和稳定性；复合水凝胶限制纳米粒扩散并延长滞留。ROS响应脂质纳米粒共载抗菌肽（AMPs）和葛根素（PUE）的SFMA/rColMA水凝胶可控释、降菌和炎症、经PI3K-AKT促M2并增强HIF-1α/VEGF血管生成；NLCs加入透明质酸（HA）/黄原胶（XA）基质可改善流变和机械性能并提高皮肤水合。

4.2 生物源纳米复合水凝胶：包括纳米纤维素、壳聚糖纳米粒、蛋白纳米纤维和细胞外囊泡（EVs）。QPTx水凝胶以QCS-PBA、聚乙烯醇（PVA）和聚多巴胺包覆被囊纤维素纳米晶（PDAn@TCNCs）增强网络，并具光热抗菌、黏附、抗氧化及pH/温度/葡萄糖响应和胰岛素按需释放。Exo-Gel以胆碱磷酸基团锚定干细胞外泌体，ROS可切割TK连接在高ROS下促释放，抑菌、清除ROS并促M2、增殖、血管和胶原；乳酸杆菌来源EVs亦可结合供氧光热水凝胶促血管。蛋白纳米结构可提供ECM模拟和机械支持。

4.3 无机纳米颗粒复合水凝胶：金属、金属氧化物和陶瓷纳米颗粒经物理/化学/静电交联赋予抗菌、抗氧化、促血管和免疫调节。银纳米颗粒（Ag NPs）通过膜破坏、Ag⁺释放、ROS产生及DNA/核糖体结合多机制抗菌，但需平衡抗菌与宿主细胞毒性，其治疗窗受剂量、Ag⁺释放、暴露时间和ROS空间定位影响；胶原水凝胶中原位Ag NPs可促糖尿病大鼠创面闭合、降IL-6/TNF-α并升CD31/VEGF。ZnO NPs释放Zn²⁺抗菌并上调VEGF；CeO₂ NPs经Ce³⁺/Ce⁴⁺循环模拟超氧化物歧化酶（SOD）和CAT清除ROS并促M2；CuO NPs释放Cu²⁺稳定HIF-1α；TiO₂ NPs具光催化抗菌性；介孔二氧化硅纳米粒（MSNs）可载生长因子或抗炎药控释。长期生物毒性和复杂生理信号响应仍限制转化。

5 天然活性成分自组装水凝胶：治疗分子通过氢键、疏水作用、π–π堆积和静电作用等非共价相互作用自组织成超分子网络，既为活性分子又为结构单元。按组装方式分为单组分、多组分共组装和自组装集成杂化水凝胶。

5.1 单组分自组装水凝胶：单一治疗分子同时作为活性剂和结构单元，经多级非共价组装成纳米纤维并缠结成网络。芒果苷（MF）在弱碱加热-冷却下经氢键和π–π堆积自组装，pH 7.0–9.0稳定，>10.0去质子化抑制凝胶；所得水凝胶具注射、自愈合和刺激响应性，可清除ROS、降IL-6/TNF-α并升VEGF。绿原酸（CGA）经氢键和π–π堆积形成可注射自愈合水凝胶，具抗炎、促M2、角质细胞迁移和内皮成管潜力。纯非共价网络机械强度有限，可引入Fe³⁺/Zn²⁺金属-酚配位增强。

5.2 多组分共组装水凝胶：两种以上互补天然活性分子通过氢键、疏水、静电和π–π作用共组装，改善分子堆积、网络稳定性和生物活性整合。积雪草苷（AS）与三七总皂苷（PNS）共组装改善AS分散并促成纤维细胞增殖，在创面模型中降IL-6、升VEGF并改善表皮和胶原排列；黄芩苷（BA）与血根碱（SAN）经静电、π–π和氢键形成无载体二元水凝胶，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具协同抗菌和抗毒力作用并减轻炎症。组分比例、pH、离子强度和创面渗出液可影响组装稳定性和重现性。

5.3 自组装集成杂化水凝胶：为克服纯超分子网络机械强度不足，将天然活性自组装与二次增强网络结合。甘草酸（GA）经Zn²⁺诱导自组装并与光交联甲基丙烯酰化魔芋葡甘聚糖（KGMMA）整合，形成快速成胶、力学和生物相容性改善的KGMMA/GA/Zn水凝胶，可降ROS和炎症因子、促M2、细胞迁移和内皮成管，糖尿病小鼠修复效率约97.2%。SAB自组装与纤维蛋白形成增强双网络，并负载TQ/Ce6自组装纳米粒，实现耐缺氧光动力抗菌并促M2和血管生成。

6 总结与挑战：糖尿病慢性创面在高糖微环境下表现为M1/M2失衡、ROS蓄积、血管化受损和多菌生物膜，常停滞于炎症期；传统敷料缺乏主动调控能力。功能水凝胶凭借三维仿生、高水合和局部递送性能成为重要方向。三类策略分别实现按需释放、纳米层级递送和生物活性网络构建。临床转化仍面临规模化与批次重现性、灭菌对网络及蛋白/囊泡等活性货物影响、长期生物安全、动物模型局限及药械组合监管等挑战；水凝胶微针等集成平台还增加制造和标准化评价难度。