《Journal of Functional Biomaterials》：Autologous Fat Grafting in the Management of Breast Implant-Induced Capsular Contracture
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包膜挛缩（CC）是假体植入乳房手术后最常见的并发症，其源于以炎症和纤维化为特征的失调性异物反应。目前针对CC的有效管理策略仍然有限。自体脂肪移植（AFG）凭借其再生与免疫调节特性，成为现有方法的一种有前景的替代方案。本综述概述了当前对CC病理生理学的认识，并整
包膜挛缩（CC）是假体植入乳房手术后最常见的并发症，其源于以炎症和纤维化为特征的失调性异物反应。目前针对CC的有效管理策略仍然有限。自体脂肪移植（AFG）凭借其再生与免疫调节特性，成为现有方法的一种有前景的替代方案。本综述概述了当前对CC病理生理学的认识，并整合了关于AFG对该致病状态影响的临床前及临床证据。临床前研究采用常规AFG及分离的脂肪来源干细胞（ASCs）来预防CC，结果一致显示其可减轻包膜形成并降低炎症反应。临床证据提示AFG可降低CC的发生率与复发率，在既往接受过放射治疗的高危乳房中亦如此。因此，AFG可能不仅是一种纯粹的容量重建技术，还可通过调节异物反应和改善包膜特性发挥作用。假体乳房手术中的新兴策略包括提高脂肪移植物存活率，以及基于免疫调节和生物工程的方法。总体而言，AFG在CC管理中显示出可行性和有效性。然而，仍需标准化的操作方案和额外的长期随访结果，以确保其在临床实践中的安全实施。
论文主体内容总结
1. 引言
乳房手术历史悠久，自3000多年前首次记载以来持续创新，包括1894年Halsted的根治性乳房切除术、1962年Cronin和Gerow引入首款乳房假体，以及内镜乳房手术、显微外科乳房重建和微创隆乳术等进展。由于乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，乳房重建日益重要，其中直接假体重建（DTI）已成为除二期重建和自体组织重建外最常见的方式。目前所有乳房假体均含硅胶成分，虽被认为生物学惰性，但仍会诱导异物反应（FBR），形成周围包膜。某些因素可使该过程失调，导致过度纤维化和收缩，临床表现为包膜挛缩（CC）。CC的临床诊断依据Baker分级。文献报道的CC发生率在0.5%至50%之间，使其成为乳房假体最常见的并发症，不仅给患者造成身心负担，也带来医疗经济负担。CC的管理包括预防和治疗措施，近年来自体脂肪移植（AFG）作为一种新兴策略受到关注。AFG因其促血管生成、促进伤口愈合和抗炎特性，可能直接影响假体周围的纤维化反应，从而长期调节包膜形成并减少CC。
2. CC的发病机制
乳房假体植入体内后触发一系列生物学级联反应。假体诱导FBR，同时手术组织损伤启动伤口愈合过程。损伤组织释放危险信号，募集中性粒细胞、单核细胞、肥大细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞，活化后产生细胞因子和趋化因子，放大炎症信号并募集更多白细胞。同时，多种蛋白质附着于假体表面形成炎症基质，通过该基质假体被识别为异物，触发肥大细胞脱颗粒，增加血管通透性，并促进异物巨细胞形成，维持慢性炎症。炎症消退后进入增殖期，成纤维细胞产生III型胶原等细胞外基质蛋白，随后进入成熟和重塑期，以I型胶原替代III型胶原。部分成纤维细胞分化为具有收缩性的肌成纤维细胞。由于假体过大无法被吞噬，最终被包膜包裹。包膜挛缩的发生主要取决于假体周围炎症反应的程度和持续时间。巨噬细胞和T细胞是CC发展的核心参与者。M1型巨噬细胞促炎，M2型巨噬细胞抗炎并促进组织修复，M1巨噬细胞持续存在并延迟向M2转变可促进慢性炎症和过度纤维化。过度纤维化的包膜中T辅助17（TH17）细胞比例升高，而调节性T细胞（Treg）对纤维包膜形成具有抑制和调节作用，炎症刺激诱导Treg不敏感的TH17反应驱动慢性炎症和纤维化。此外，缺氧、机械应力和对硅胶材料的免疫反应等也可能参与CC的发病。
3. CC的组织形态学
目前对CC的组织学定义尚无明确共识，但挛缩包膜具有一致的特征。包膜最内层为滑膜样化生层，与假体表面直接接触，其后为多层胶原和成纤维细胞，其间散布免疫细胞和微血管。滑膜样化生的存在与CC严重程度呈负相关。多数组织学指标基于纤维层，包膜厚度与CC严重程度相关，胶原纤维排列方向同样重要。挛缩包膜中胶原纤维以较大束平行于假体表面均匀排列。肌成纤维细胞被认为是包膜收缩性的关键介质，其数量增加与CC风险相关。挛缩包膜组织中炎症细胞数量增加。因此，CC可被理解为免疫调节失败的结局，持续性促炎信号和免疫细胞失调共同产生过度纤维化、高度有序且具收缩性的细胞外基质。
4. 临床前研究
过去十年多项临床前研究分析了AFG对CC的影响。Ro?a等采用猪模型，在假体表面应用纤维蛋白胶诱导CC，植入3个月后进行AFG治疗，结果显示AFG处理组包膜更柔软。两项大鼠研究在植入时于假体周围应用脂肪组织，均报告胶原纤维更松散、炎症反应减轻。一项研究采用微型组织扩张器，在包膜形成后延迟注射脂肪，结果显示胶原含量、胶原密度、胶原纤维排列程度及包膜厚度均降低，治疗早期出现一过性炎症反应，12周后消退，提示活跃的重塑过程。此外，多项研究评估了分离的ASCs对CC的作用。Diehm等在鼠模型中比较未处理脂肪移植物和两种浓度ASC富集脂肪移植物的效果，发现ASC富集组包膜显著更薄、胶原密度更低，且TGF-β1表达降低，CD68炎症标志物在高浓度ASC组显著降低。Park等将ASCs注射至小鼠预先形成的包膜中，发现ASCs在包膜内增殖，降低包膜厚度和肌成纤维细胞密度，减少巨噬细胞总数并将巨噬细胞向M2表型转化，同时降低I型和III型胶原、纤连蛋白、IL-1β、IL-6和TGF-β的mRNA水平，并减少缺氧诱导因子（HIF）-1α mRNA水平，提示ASCs通过增强氧合和新血管形成减轻炎症。Sutthiwanjampa等将人ASCs直接培养于硅胶片上植入大鼠，观察到包膜厚度和肌成纤维细胞密度降低，巨噬细胞向M2极化，α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、TGF-β、TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA水平降低。两项研究评估了ASCs在放射背景下的作用，ASC处理组纤维化程度减轻，包膜厚度和促纤维化基因表达接近非照射对照组。总之，AFG介导的效应包括减轻炎症信号、恢复血管化和调节成纤维细胞行为，从而有效减少包膜纤维化。多数有益效应归因于ASCs。
5. 临床研究
临床研究分为照射和非照射患者。多数研究关注CC的预防而非治疗。一项2018年的小样本研究对15例非照射患者（18侧乳房）在假体置换前行多次脂肪移植，结果显示Baker分级显著降低，疼痛和乳房感觉等症状改善，部分患者选择保留原假体。在隆乳背景下，一项2017年病例系列显示34例假体隆乳联合AFG患者中Baker II级CC发生率为6%。2025年一项队列研究纳入293例二次隆乳患者，其中111例接受同期AFG，两组CC发生率相当，但组间BMI、假体体积和放置层次存在显著差异。在非照射重建背景下，四项观察性研究均采用二期重建并在扩张器周围行AFG。Hammond等报告CC发生率为8%，Stillaert等和Costa等在33例和50侧乳房中均未报告CC，Calabrese等显示AFG组CC发生率7%显著低于对照组22%，但AFG组既往放疗比例更高。在照射乳房中，多项研究显示AFG后CC发生率较低。Salgarello等在平均15个月随访时所有患者均为Baker I级，Wenger等报告Baker IV级CC发生率为10%，Sarfati等未观察到高于Baker II级的CC，Razzouk等报告CC发生率为11%。De Col等在近8年随访中报告无Baker IV级CC，Baker III级发生率为13%。Haran等报告接受AFG的乳房CC复发率为13%，未接受者为33%。Barone Adesi等在5年随访时AFG组所有患者均为Baker I级，对照组平均为Baker IV级。Pagliara等对80例Baker IV级CC患者中40例在翻修术前接受多次脂肪移植，所有患者Baker分级改善，组织学分析显示AFG处理的包膜厚度显著降低、胶原纤维排列更不规整、肌成纤维细胞减少。在扩张器置入与最终重建之间行AFG的四项研究中，三项显示CC发生率降低，一项显示AFG组CC率有升高趋势但无统计学意义，可能与移植体积较小和时机不同有关。关于肿瘤安全性，多数研究和荟萃分析认为非富集AFG在乳腺癌术后是安全的，不增加复发率。
6. CC预防和治疗的未来展望
AFG对CC的有益效应取决于移植细胞的存活率。影响脂肪移植物质量的因素包括供区部位、抽吸方法、脂肪处理和注射技术。腹部和大腿脂肪细胞产量较高，深层皮下层为优选层次。低抽吸压力、4–6mm大孔径套管有助于提高脂肪细胞存活率。离心法可获得最高活细胞产量但方案不一。注射时推荐低速度、大孔径短套管、多层多方向分布、小等分注射以改善细胞存活。新型策略包括使用poloxamer 188（P188）修复受损细胞膜，以及使用氧载体如海洋蠕虫来源的细胞外血红蛋白M101以桥接移植后缺氧期。免疫调节策略方面，Treg细胞疗法已在移植排斥中显示效果，调节CXCL12-CXCR4/CXCR7轴可减轻FBR。生物工程方面，多层涂层表面修饰可影响宿主组织反应，微结构沟槽可引导新生血管形成。生物打印和3D打印支架可作为硅胶假体的替代方案，提供即时容量恢复并逐步被自体脂肪组织替代，从而完全消除CC问题。
7. 结论
AFG在临床前和临床环境中均显示出预防和治疗CC的有前景的效果。临床前研究表明AFG可调节FBR、减少纤维化并改善包膜特性，ASCs可能是关键成分。临床研究支持这些发现，治疗性应用中显示症状缓解、Baker分级改善和有利的组织学特征。预防性应用中AFG已证明可降低CC的发生率和复发率，在照射组织中尤为明显。然而，长期结果仍不确定，研究设计、手术方法和分析的异质性限制了直接可比性。未来方向包括改善脂肪移植物存活率、免疫调节和生物工程策略。总体而言，当前证据支持AFG作为CC管理中的有价值干预手段，但仍需多中心随机对照临床研究以确保其安全应用并进一步明确其在常规乳房手术中的潜力。
