营养与抑郁症：生物学机制及观察性研究与临床试验证据的叙述性综述

《Nutrients》：Nutrition and Depression: A Narrative Review of Biological Mechanisms and Evidence from Observational Studies and Clinical Trials

　　

摘要专业翻译 抑郁症是全球最常见且致残率最高的精神障碍之一，其病理生理机制具有异质性，涉及神经生物学、神经免疫及代谢过程的交互作用。神经递质传递异常、神经炎症、氧化应激、肠-脑通讯、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能失调以及免疫代谢稳态失衡，可能为营养与抑郁症之间的关联提供生物学桥梁。本叙述性综述从机制、观察性研究及临床试验层面，系统梳理了当前营养与抑郁症关联的研究证据。在膳食模式方面，观察性证据总体显示，对地中海饮食更高的依从性与更有利的抑郁症相关结局相关联，而针对DASH饮食的证据仍较有限。相反，西方膳食模式及超加工食品（UPF）摄入量增加与抑郁症相关结局风险升高相关联。包括omega-3多不饱和脂肪酸、维生素D、维生素C、叶酸、维生素B12、维生素B6及必需矿物质在内的单一营养素与抑郁症的关系亦已被广泛研究，但补充试验的结果因营养素种类、研究人群及基线营养状况的不同而存在差异。然而，大部分将营养因素与抑郁症相关联的证据来自观察性研究，尚不能确立因果关系。营养素补充及膳食干预的临床试验在部分人群中报告了潜在获益，但研究结果仍存在异质性，且大型预防性试验亦报告了阴性结果。基线营养状况、抑郁症表型及代谢与炎症特征的差异可能部分解释了上述异质性。未来设计严谨的临床试验，结合多组学及精准医学方法的进展，将有助于识别最可能从靶向营养策略中获益的个体。

论文主体内容总结

3. 抑郁症中的神经生物学、神经免疫及代谢机制

3.1 神经递质失调

单胺能神经传递（包括5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）长期被纳入抑郁症病理生理研究范畴。然而，累积证据表明抑郁症并不能简单地以单胺类神经递质缺乏或“化学失衡”来解释。一项涉及1869名绝经后女性的个体参与者荟萃分析发现，经多重比较校正后，血浆5-羟色胺浓度与抑郁症之间无显著关联。针对脑脊液单胺代谢物的荟萃分析亦未发现抑郁症患者与健康对照之间存在显著差异。急性色氨酸耗竭研究显示，仅对具有抑郁易感性的个体产生影响，提示5-羟色胺能功能障碍更可能是抑郁症的易感因素而非直接病因。

3.2 神经炎症

多项荟萃分析报告，重度抑郁症（MDD）患者外周血促炎细胞因子水平升高，包括白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和C反应蛋白（CRP）。MDD患者外周血单个核细胞（PBMC）表现出炎症相关基因表达增加，包括IL-1β、IL-6、TNF-α、巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）和干扰素-γ（IFN-γ）。外周免疫激活可通过主动转运、神经信号通路或血脑屏障（BBB）通透性增加等途径影响中枢神经系统（CNS）炎症，神经影像及尸检研究亦报告MDD患者存在小胶质细胞活化增加等中枢炎症活动改变。

3.3 氧化应激

氧化应激定义为活性氧（ROS）产生与抗氧化防御机制之间的失衡。过量ROS生成及低效的抗氧化反应可促进炎症、脂质和蛋白质损伤、线粒体功能障碍及神经元损伤。氧化应激还可与抑郁症相关的HPA轴功能失调、神经炎症、神经递质失衡及神经发生和突触可塑性受损等生物学过程相互作用，提示其构成抑郁症相关生物学改变网络的一部分。

3.4 肠道微生物群

肠道微生物群是肠-脑轴的关键调节因子，介导胃肠道与中枢神经系统之间的双向通讯。肠道屏障完整性破坏（即“肠漏”）可能促进细菌产物（如脂多糖，LPS）转位进入循环，从而促进全身免疫激活。MDD患者被报告存在针对肠杆菌来源LPS的血清IgA和IgM反应升高。人类研究中尚未确立一致的抑郁症特异性微生物谱，但多项研究报告了产短链脂肪酸（SCFA）细菌（包括粪球菌属和粪杆菌属）的改变，以及SCFA产生和色氨酸代谢相关微生物功能的改变。

3.5 HPA轴

HPA轴是调节应激生理反应的主要神经内分泌系统。在MDD中，糖皮质激素受体（GR）介导的负反馈受损及促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）信号改变与HPA轴失调及应激后皮质醇反应异常相关。皮质醇失调与急性、严重、忧郁型及精神病性抑郁的关联更为密切，提示HPA轴过度活跃反映特定抑郁表型而非整体抑郁症。

3.6 免疫代谢机制

免疫代谢指免疫信号与细胞代谢之间的相互作用。免疫代谢功能障碍与抑郁症相关，并常与肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、2型糖尿病及心血管疾病共存。免疫代谢性抑郁（IMD）被提出作为一种抑郁表型，其特征为非典型及能量相关症状（如睡眠过多、疲劳和食欲亢进）与全身低度炎症及代谢失调共存。IMD个体发生心血管代谢疾病的风险增加，且免疫代谢特征与常规抗抑郁治疗反应较差相关。

4. 膳食模式与抑郁症

4.1 地中海饮食

地中海饮食强调全谷物、坚果、水果、蔬菜、鱼类、低脂乳制品和橄榄油，富含膳食纤维、单不饱和及多不饱和脂肪酸及具有抗氧化和抗炎特性的生物活性化合物。观察性证据总体支持地中海饮食依从性与抑郁症相关结局呈负相关。一项荟萃分析显示，最高类别地中海饮食依从性较最低类别在健康人群中抑郁发病率更低（RR，0.67；95% CI 0.55–0.82）。干预性研究证据则不一致：一项RCT荟萃分析报告地中海饮食干预显著改善成人抑郁症状（SMD，?0.53），而另一项荟萃分析报告短期干预（≤4个月）无显著效果。

4.2 DASH饮食

DASH饮食限制钠、饱和脂肪和添加糖，强调全谷物、瘦蛋白、低脂乳制品、水果、蔬菜、坚果和豆类。一项协调荟萃分析（3项队列研究，10721名参与者）显示，DASH依从性与抑郁症状呈负相关（β，?0.03），高DASH评分与高抑郁症状发生率呈负相关（OR，0.90）。两项针对特定临床人群（偏头痛女性、绝经后2型糖尿病女性）的干预研究报告DASH干预组抑郁评分较低，但证据仍不足以支持DASH饮食作为抑郁症干预手段。

4.3 西方膳食模式

西方膳食模式以红肉和加工肉类、精制谷物、饱和脂肪和添加糖摄入高为特征，水果、蔬菜、全谷物和膳食纤维摄入相对较低。一项系统综述和荟萃分析显示，对西方膳食模式依从性更高与成人抑郁发生风险升高相关（OR，1.15）。更新的荟萃分析（54项观察性研究）报告西方膳食模式与抑郁症（OR，1.19）及抑郁症状（OR，1.20）均存在关联。但证据仍属观察性，无法排除残余混杂和反向因果关系。

4.4 超加工食品

超加工食品（UPF）按NOVA分类为工业配方食品，通常能量密度高、添加糖、饱和脂肪和钠含量高，膳食纤维和必需微量营养素相对较低。一项伞状综述报告，较高UPF暴露与抑郁结局发生风险升高相关（HR，1.22）。法国NutriNet-Santé队列中，饮食中UPF比例每增加10%，抑郁症状发生风险升高21%（HR，1.21）。护士健康研究II亦发现较高UPF摄入与抑郁发生风险增加相关。但直接干预证据仍有限。

4.5 膳食干预的临床意义

SMILES试验评估了营养师支持的改良地中海饮食对MDD成人的效果，报告抑郁症状改善及缓解率高于社交支持对照组。HELFIMED试验报告地中海式饮食干预联合鱼油补充可改善抑郁症状。然而，大型MoodFOOD RCT（1025名超重或肥胖成人）中，多种营养素补充及食物相关行为激活均未在12个月内显著减少MDD发生。这些发现强调了区分抑郁症治疗、抑郁症状辅助管理及MDD发生预防的重要性。

5. 单一营养素与抑郁症

5.1 Omega-3脂肪酸

Omega-3（n-3）脂肪酸包括α-亚麻酸（ALA）、二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA），可调节神经发生、神经炎症和神经传递。一项网络荟萃分析（192项试验）显示，EPA和DHA作为单药治疗（SMD，0.60）或抗抑郁药辅助治疗（SMD，1.04）均优于单独抗抑郁药。然而，一项针对无抑郁老年人（18353名参与者）的RCT中，5年海洋n-3脂肪酸补充未改善纵向情绪评分，且增加了抑郁风险（HR，1.13）。荟萃分析显示n-3补充可降低成人抑郁严重程度（SMD，?1.38），但未降低一般人群抑郁风险（OR，0.95）。

5.2 维生素D

维生素D受体（VDR）广泛分布于参与情绪调节的脑区。观察性证据总体支持血清25(OH)D浓度与抑郁症相关结局呈负相关。一项剂量-反应荟萃分析（6项前瞻性队列研究）报告，血清25(OH)D浓度每增加10 ng/mL，抑郁发生风险降低12%（HR，0.88）。伞状荟萃分析（合并10项既往RCT荟萃分析）报告维生素D补充总体降低抑郁症状（合并SMD，?0.40）。但大型VITAL-DEP试验及一项涉及2434名维生素D充足老年人的5年RCT均未发现维生素D₃补充对MDD发生具有预防获益。

5.3 叶酸、维生素B₁₂和维生素B₆

叶酸、维生素B₁₂和维生素B₆通过调节一碳代谢参与神经及心理功能相关生物学过程。荟萃分析显示，膳食维生素B₆（RR，0.81）和维生素B₁₂（RR，0.86）摄入最高类别者较最低类别者抑郁风险更低。叶酸或L-甲基叶酸补充的RCT荟萃分析显示抑郁评分量表下降。然而，长期补充叶酸和维生素B₁₂可降低抑郁风险人群临床症状发生（RR，0.65），但短期使用未改善接受抗抑郁药治疗的MDD成人抑郁症状。16项RCT荟萃分析显示叶酸和维生素B₁₂（联合或不联合维生素B₆）补充对抑郁指标无影响。

5.4 维生素C

维生素C调节中枢神经系统功能，包括神经元分化、髓鞘形成、儿茶酚胺合成及抗氧化保护。观察性荟萃分析显示，抑郁症患者膳食维生素C摄入量低于对照组（加权均数差，?11.58），且维生素C摄入与抑郁风险呈负相关（RR，0.72）。然而，RCT荟萃分析（10项试验）显示维生素C补充对改善情绪状态无效，仅在未服用抗抑郁药且有亚临床抑郁症状的参与者亚组中观察到获益（Hedges’ g，?0.18）。

5.5 镁

镁作为多种酶的辅助因子，参与谷氨酸能神经传递，是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的内源性拮抗剂。一项系统综述和剂量-反应荟萃分析（63214名成人）显示，膳食镁摄入最高者较最低者抑郁风险降低34%（RR，0.66），每增加100 mg/天镁摄入与风险降低7%相关。七项RCT荟萃分析报告镁补充显著降低抑郁评分（SMD，?0.92），但早期荟萃分析和安慰剂对照证据未报告显著获益。

5.6 锌

锌对神经可塑性和神经传递相关生化过程至关重要。观察性荟萃分析显示，较高膳食锌摄入与较低抑郁风险相关（RR，0.67），MDD患者血清锌水平显著低于健康对照（SMD，?0.62）。系统综述报告锌补充对抑郁症状具有有益作用，包括作为常规抗抑郁治疗的辅助治疗。当前WFSBP/CANMAT指南对单相抑郁的辅助性锌（++）治疗给予临时推荐。

5.7 铁

铁在髓鞘维持、神经递质合成和氧转运中发挥重要作用。观察性荟萃分析显示，较高膳食铁摄入与较低抑郁风险相关（RR，0.57），MDD患者血清铁水平显著低于健康对照（SMD，?0.36）。铁治疗改善了缺铁性贫血产后女性的抑郁和应激评分，但在非贫血低铁蛋白女性中仅改善疲劳而未改善抑郁，提示补铁获益可能取决于基线铁状态。

5.8 多酚及其他生物活性化合物

多酚包括姜黄素、白藜芦醇和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯等，可稳定活性氧、减少促炎细胞因子分泌、增加脑源性神经营养因子（BDNF）水平。RCT荟萃分析（18项试验）报告多酚补充改善抑郁评分（SMD，?0.95）。六项RCT荟萃分析显示姜黄素补充降低汉密尔顿抑郁量表（HDRS）评分（SMD，?0.344）。但个体多酚的抗抑郁疗效尚未被确证。