《Nutrients》：A Scoping Review of Creatine Supplementation in Alzheimer’s Disease: Evidence from Preclinical and Clinical Studies
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背景/目的：尽管肌酸补充在神经保护方面具有理论依据，但公众关注度已超前于现有科学证据。阿尔茨海默病（AD）是日益严峻的全球健康问题，也是被认为可能从肌酸补充中获益的神经退行性疾病之一。本范围综述系统梳理了肌酸补充用于AD的现有文献，以识别限制转化进展的缺口。方
背景/目的：尽管肌酸补充在神经保护方面具有理论依据，但公众关注度已超前于现有科学证据。阿尔茨海默病（AD）是日益严峻的全球健康问题，也是被认为可能从肌酸补充中获益的神经退行性疾病之一。本范围综述系统梳理了肌酸补充用于AD的现有文献，以识别限制转化进展的缺口。方法：遵循JBI方法和PRISMA-ScR指南，在五个电子数据库中检索评估肌酸干预AD的临床前和临床研究。分别采用SYRCLE和NIH工具评价研究方法学质量。结果：共纳入9项唯一研究。临床前模型探讨了神经元凋亡、氧化应激、神经炎症、线粒体功能、认知结局及病理生理学清除。相比之下，临床研究仅限于一项试点试验，提示初步耐受性，但无法建立因果关系。本综述识别出当前证据的六项局限：（1）依赖急性或非转基因动物模型，缺乏结构效度；（2）需解决性别二态性；（3）缺乏探索绕过血脑屏障（BBB）给药途径的研究；（4）完全缺乏独立随机对照试验（RCTs），所有临床证据均来自单一研究组；（5）缺乏将肌酸作为预防策略评估的研究；（6）缺乏对衰弱等躯体综合征的评估。结论：肌酸用于AD的科学证据仍属初步。未来研究应优先采用渐进性转基因模型，评估无创给药途径，研究对衰弱的影响，评估长期预防效力，将性别作为变量纳入考量，并转向严谨的RCTs。
1. Introduction
引言部分从肌酸（α-甲基胍乙酸）的内源性合成与外源性摄入切入，指出其核心作用在于通过再合成三磷酸腺苷（ATP）快速供能。肌酸一水合物（CrM）是应用广泛且证据基础较强的膳食补充剂，并被认为具有“条件必需营养素”属性。脑组织与骨骼肌一样具有高能量需求，依赖磷酸肌酸（PCr）系统维持能量稳态；膳食肌酸可经肌酸转运体跨越血脑屏障（BBB），提高脑内PCr储备。除运动表现外，肌酸对记忆、推理、注意和信息加工速度等认知域具有潜在益处，且在代谢应激或基线肌酸水平较低人群中更明显。AD是痴呆的主要原因，疾病负担随人口老龄化迅速增加；其病理涉及β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块、过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结、活性氧（ROS）升高、线粒体功能障碍、突触可塑性丧失和神经元死亡。现有胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂和单克隆抗体临床获益有限且存在不良反应。AD日益被视为以脑葡萄糖低代谢和线粒体功能障碍为核心的代谢性疾病，患者脑内肌酸和PCr水平降低，脑脊液（CSF）肌酸升高被孟德尔随机化研究提示为保护因素。基于肌酸缓冲细胞能量、改善线粒体功能、减轻氧化应激及潜在降低Aβ和谷氨酸毒性的假设，本综述旨在系统映射肌酸补充用于AD的临床前与临床证据，并识别限制转化研究的缺口。
2. Materials and Methods
2.1. Protocol and Registration
本范围综述遵循Joanna Briggs Institute（JBI）方法学及Arksey与O’Malley框架，并参照Peters等的细化建议，报告遵循PRISMA-ScR清单。研究方案于2026年3月在Open Science Framework（OSF）注册。
2.2. Eligibility and Inclusion Criteria
纳入同行评议的英文、西班牙文、葡萄牙文或意大利文文献，涵盖人类AD患者或相关动物模型，并直接评估肌酸补充效应。采用人群、概念、情境（PCC）框架界定纳入标准：人群包括任何阶段AD患者及实验动物模型，不限年龄、性别和疾病严重程度；概念为肌酸或其类似物单独或联合干预且可评估其特定效应；结局包括认知功能、生活质量、神经生物学机制、疾病进展、安全性和耐受性；情境不限地区和医疗环境；证据来源包括已发表和未发表原始研究、动物实验、灰色文献及会议摘要，排除综述。
2.3. Search Strategy
检索Embase、PubMed、Web of Science核心合集、Scopus和PsycINFO，时间自建库至2025年10月16日，并于2026年8月14日以相同策略更新检索。检索词将AD相关术语与肌酸、CrM和肌酸补充相关术语以布尔逻辑组合，并辅以手工检索和参考文献追溯。检索由两名研究者独立制定和执行，并由资深研究者监督，无时间限制。
2.4. Selection of Sources of Evidence and Data Charting
研究选择由两名研究者独立分三阶段完成：导入Rayyan去重、基于标题和摘要筛选、全文复核，分歧由第三名研究者裁决。数据提取采用标准化表格，临床研究提取作者、国家、设计、干预时长与分组、给药途径、结局、主要结果和偏倚风险；临床前研究提取作者、动物种属与疾病模型（含性别和年龄）、实验时长与分组、给药途径、结局、主要结果和偏倚风险。
2.5. Critical Appraisal of Individual Sources of Evidence
虽范围综述不强制进行质量评价，但本研究采用SYRCLE动物研究偏倚风险工具和NIH无对照组前后研究质量评价工具评估方法学质量，并使用robvis可视化。评价不用于排除研究，而用于判断特定缺口是否已被充分研究，或方法学局限是否妨碍得出结论。
2.6. Synthesis of Results
提取资料以描述性方式合成，临床与临床前证据分开分析，概括干预特征、结局和主要结果，并结合方法学质量与偏倚风险判断证据稳健性。讨论部分进一步评估证据缺口及未来研究所需方法学路径。
3. Results
共检索3799篇文献，去重后筛选1931篇标题和摘要，全文复核16篇，排除设计不符和无结局报告者后，14篇报告符合标准；由于一项临床前研究由两篇报告代表、单项临床试验由五篇报告代表，最终纳入9项唯一研究，其中8项为动物实验，1项为人体研究。
3.1. Preclinical Evidence in Animal Models of Alzheimer’s Disease
临床前研究主要使用啮齿类动物，探讨氧化应激、分子与形态学机制、认知和行为效应、线粒体功能、神经元损伤及肌肉相关结局。研究发表于2015年至2025年，给药以口服补充饲料为主，多为2%或3%（w/w）持续6至10周；3%饲料研究多报告Morris水迷宫（MWM）认知缺陷减轻，2%饲料研究则报告认知缺陷加重或无变化。另有急性灌胃、侧脑室注射和 peripheral PCr注射等途径。多数为慢性干预，8周最常见；5项研究在损伤后给药，3项采用预防性给药。认知结局总体呈神经保护和认知改善趋势，但存在模型和性别差异：D-半乳糖诱导雄性小鼠及雌性转基因AD模型可见空间学习改善，雄性Aβ毒性大鼠结果混合；3xTg模型雌性改善、雄性空间搜索策略改变；急性肌酸还减轻Aβ注射小鼠的抑郁样行为。机制上，肌酸和PCr降低Aβ负担或毒性，降低p-Tau、APP和CDK5表达，减少海马神经元损伤，激活AKT、GSK-3β和GFAP等生存及星形胶质支持通路；2%饲料未显示相应分子获益。肌酸还提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）等抗氧化指标，抑制IBA1和pSTAT1相关神经炎症，增强PSD-95和脑源性神经营养因子（BDNF）等突触可塑性标志物，降低丙二醛（MDA）。雌性转基因小鼠海马线粒体耦合呼吸和耦合效率提高；AD小鼠股四头肌肌酸及支链氨基酸尤其是亮氨酸水平升高。偏倚风险总体以中度和不清楚为主，仅一项研究为高风险，主要与随机化、分配隐藏和盲法报告不足有关。
3.2. Clinical Evidence in Patients with Alzheimer’s Disease
临床证据仅来自CABA队列的单臂试点试验，由同一美国研究组发表五篇报告。干预为口服CrM补充饮料，20 g/天，持续8周，报告发表于2024年至2026年。结局覆盖可行性、认知、脑和血清肌酸水平、握力、下肢力量、肌肉形态、全身生物能量学、线粒体呼吸和氧化应激标志物。干预后空腹血清和脑肌酸水平显著升高，NIH Toolbox和简易精神状态检查显示整体及流体认知复合评分、列表排序、口头阅读和Flanker测试改善，并支持方案可行性。线粒体呼吸显示性别差异：女性血小板和淋巴细胞氧消耗率（OCR）显著提高，男性无显著变化；淋巴细胞绝对ADP和ATP水平升高，ATP/ADP比值不变；N-乙酰天冬氨酸（NAA）和GSH未受影响。握力提高，下肢力量未变，体重指数和特定肌肉厚度无显著变化，但股直肌和股内侧肌横截面积增加，下肢皮下脂肪减少。NIH工具评价为“fair”。
4. Discussion
4.1. Overview of the Current Evidence Landscape
本综述发现，尽管肌酸具有较强神经保护理论依据，AD领域实证证据仍稀少且碎片化。临床前研究虽跨十年，但给药方案、途径和结局异质性强；临床转化更处于早期，全部临床文献集中于2024至2026年、同一方案和同一国家。现有研究明显偏重治疗性而非预防性干预，肌酸在无症状或高危人群中的早期神经保护潜力尚未充分探索。
4.2. Mechanisms and Translational Efficacy of Creatine Supplementation in Alzheimer’s Disease
机制上，肌酸补充可能针对AD早期生物能量危机发挥多效性作用。临床前和临床证据提示其增强线粒体耦合呼吸，并通过下调Caspase-3、Caspase-9和Bax、激活AKT及提高p-GSK-3β/GSK-3β比值产生抗凋亡效应；其与维持线粒体完整性、阻断Bax介导膜通透化和维持ATP依赖生存激酶活性相一致。肌酸还增强内源性抗氧化防御、降低脂质过氧化和ROS需求，抑制IFN-γ/STAT1通路和小胶质细胞活化，并减少Aβ负担和p-Tau表达、保护突触完整性。这些分子效应可转化为认知和行为改善，但不同模型结果仍不一致。
4.3. Limitations of the Current Evidence
当前证据存在六方面局限：依赖急性或非转基因模型，结构效度有限；性别二态性研究不足；缺乏绕过BBB的给药途径探索；完全缺乏独立RCTs，临床证据均来自单一研究组；缺乏预防策略研究；缺乏对衰弱等躯体综合征的评估。SYRCLE评价显示分配隐藏、随机饲养和盲法结局评估等报告不足，但部分可能反映基础科学报告标准而非设计本身缺陷。非转基因模型不能完全复现人类AD慢性、渐进和多因素病理；2%与3%饲料的差异提示剂量和BBB饱和可能影响疗效；仅一项研究采用直接侧脑室注射，鼻内给药等无创途径尚缺。临床试点样本小、无随机安慰剂对照，无法明确因果疗效；高剂量方案在老年AD患者中的安全性仍需评估。
4.4. Methodological Limitations of the Review
本综述方法学局限包括：检索策略强调AD特异性，排除“dementia”、磷酸肌酸及AD作为次要结局的研究，可能降低敏感性；纳入标准虽含四种语言，但检索式仅以英文构建，可能引入语言偏倚；OSF方案在2025年10月首次检索后于2026年3月回顾性注册。
4.5. Future Directions
未来应优先采用渐进性转基因AD模型，探索鼻内等无创给药途径以直接提高中枢神经系统（CNS）暴露，将性别作为生物学变量并报告分性别数据，扩展对肌少症和躯体衰弱的评估，研究中年或轻度认知障碍早期启动的长期预防性补充，并推进足够样本量、双盲、随机、安慰剂对照试验。
5. Conclusions
本范围综述表明，肌酸用于AD虽有较强理论依据，但现有实证证据仍处于早期且碎片化。临床前研究提示其具有抗氧化、抗凋亡和恢复细胞生物能量学的作用，并可减轻神经炎症和改善线粒体功能；然而，对经典病理标志物和认知缺陷的改善结果异质，受剂量和性别二态性影响。临床证据仅限单项非对照单臂试点试验，虽提示可行性和耐受性，但不足以确定疗效。未来需采用真实AD模型、考虑性别变量、评估肌少症和衰弱、探索鼻内等无创给药、评估预防策略，并开展随机双盲安慰剂对照试验。
