《Nutrients》：Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Cancer Cachexia and Inflammation: Mechanisms and Delivery Innovations
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癌症相关性恶病质和慢性全身性炎症仍然是肿瘤学中最具挑战性的并发症之一，它们会损害预后、治疗耐受性和生存率。这篇叙述性综述考察了Omega-3多不饱和脂肪酸（PUFAs），主要是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），作为该背景下辅助营养和代谢支持手段
癌症相关性恶病质和慢性全身性炎症仍然是肿瘤学中最具挑战性的并发症之一，它们会损害预后、治疗耐受性和生存率。这篇叙述性综述考察了Omega-3多不饱和脂肪酸（PUFAs），主要是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），作为该背景下辅助营养和代谢支持手段的机制原理和临床证据。该综述借鉴了随机对照试验、系统评价、荟萃分析和机制研究，以及用于递送这些脂肪酸的口服、肠内、肠外和基于纳米技术的平台。在实验模型中（主要为癌细胞系和荷瘤啮齿动物），EPA和DHA作用于多个肿瘤进程，包括抑制促炎细胞因子合成、重塑肿瘤微环境、抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡以及通过泛素-蛋白酶体系统和IGF-1/PI3K/Akt/mTOR轴减弱骨骼肌分解代谢；在患者中，最一致的机制关联是循环炎症生物标志物的减少。生物利用度因分子形式而异，再酯化甘油三酯优于乙酯，新兴的胶束和磷脂纳米制剂在药代动力学和临床前研究中实现了显著更高的吸收。对于已确立恶病质的晚期非小细胞肺癌，一项小型随机试验的荟萃分析表明，每天至少摄入2克EPA+DHA持续六周或更长时间，可能在体重和生活质量评分方面带来适度改善；然而，这一信号主要来自合并分析，并未在单个试验中得到一致重现，包括在混合癌症人群中进行的大型阴性试验。在更广泛的肿瘤人群中，炎症生物标志物的减少是最一致的发现，对化疗耐受性的影响虽具提示性但确定性较低，而对瘦体重和总生存期的影响仍无定论。根据ESPEN和ESMO指南，Omega-3 PUFAs应被视为多模式恶病质护理中的代谢和营养支持，而非抗癌治疗。Omega-3 PUFAs是一种有生物学基础且可能有用、但尚未在临床上得到证实的肿瘤营养干预措施。然而，要将这种机制信号转化为明确的治疗方案，仍需开展具有足够效力的试验，采用统一的终点、标准化的制剂，并按癌症类型和恶病质阶段进行分层。
1. 引言
癌症是全球第二大死因，其系统性后果——慢性炎症和恶病质——严重影响生存和治疗结果。恶病质是一种多因素代谢综合征，特征为进行性、非自主性的骨骼肌质量丢失，无法通过单纯营养支持完全逆转，影响50-80%的癌症患者，并直接导致高达22%的癌症相关死亡。该综合征源于肿瘤衍生因子（如蛋白水解诱导因子PIF和脂质动员因子LMF）与宿主免疫介质之间的病理相互作用。慢性低度炎症是此级联反应的核心，TNF-α、IL-6和IL-1β的升高维持着分解代谢状态。营养不良与不良肿瘤结局独立相关。当前的欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）指南推荐在诊断时进行系统性营养筛查和个体化膳食咨询。Omega-3长链多不饱和脂肪酸（PUFAs），主要是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），属于免疫营养素，可调节免疫和炎症功能。EPA和DHA通过三种机制不同的作用发挥生物学效应：作为磷脂膜成分改变膜流动性；竞争性取代花生四烯酸作为环氧化酶（COX）和脂氧合酶（LOX）的底物，改变类花生酸产生；作为特异性促消退介质（SPMs）的前体。
2. Omega-3的抗肿瘤和抗恶病质作用机制
除非另有说明，本节描述的机制源自体外研究和啮齿动物模型。仅有部分证据在患者中得到证实，主要是循环炎症介质的减少。
2.1 炎症调节
Omega-3脂肪酸的抗肿瘤和抗恶病质特性主要源于其抑制促炎细胞因子（尤其是TNF-α和IL-6）的能力。在细胞模型中，这些效应汇聚于两个互补的细胞内靶点：抑制核因子κB（NF-κB）活性，同时激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）。Omega-3脂肪酸还通过改变巨噬细胞行为来修饰肿瘤微环境（TME），使其转向较弱的促炎状态。由EPA和DHA衍生的SPMs有助于解决本会促进肿瘤进展的炎症信号。
2.2 对肿瘤细胞的直接影响
在癌细胞系和异种移植模型中，Omega-3脂肪酸通过干扰关键信号通路（特别是PI3K/AKT轴）来阻碍肿瘤细胞增殖。它们通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）来抑制血管生成。Omega-3脂肪酸最一致记录的直接影响之一是诱导肿瘤细胞凋亡，增加活性氧（ROS）产生并重塑Bcl-2家族蛋白平衡。EPA和DHA可通过调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路诱导自噬。
2.3 对常规治疗的增敏作用
实验研究表明，Omega-3脂肪酸可能增强化疗和放疗的疗效，同时降低治疗相关毒性。降低前列腺素E2（PGE2）水平可能创造更有利于化疗作用的环境。两项独立研究发现，局部应用富含Omega-3的乳剂可降低头颈部放疗引起的黏膜炎的发病率和严重程度。在小鼠模型中，膳食补充Omega-3 PUFAs增强了免疫检查点抑制剂（ICIs）的抗肿瘤活性。
2.4 对抗恶病质
在实验性恶病质模型中，EPA和DHA通过针对代谢、能量平衡和骨骼肌蛋白稳态的多种趋同机制减轻癌症恶病质。在分子水平上，Omega-3脂肪酸下调泛素-蛋白酶体通路，抑制NF-κB和肌肉生长抑制素，并通过胰岛素样生长因子1（IGF-1）/PI3K/Akt/mTOR轴促进肌肉蛋白合成。EPA和DHA还通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α）促进线粒体生物发生。
3. 给药途径与生物利用度
3.1 途径优先顺序：口服、肠内和肠外营养
优先选择口服喂养。当口服不足时，肠内营养（EN）成为首选替代方案。当口服补充和EN不可行或无效时，推荐使用肠外营养（PN）。
3.2 口服Omega-3制剂的生物利用度
口服Omega-3制剂的生物利用度因其化学形式而异。天然甘油三酯（TG）显示良好的肠道吸收。再酯化甘油三酯（rTG）实现最高的肠道吸收。乙酯（EE）的吸收相对较差。磷脂结合的Omega-3的生物利用度等于或超过TG。先进的胶束和磷脂递送系统的生物利用度可达到标准乙酯或天然甘油三酯油的10到11倍。
3.3 癌症患者的生物利用度和基于纳米技术的递送系统
在癌症患者中，EPA和DHA的生物利用度因慢性炎症状态和相关营养不良或恶病质而有很大差异。研究人员开发了基于纳米技术的递送平台：纳米乳液、脂质体、固体脂质纳米颗粒（SLNs）和聚合物纳米胶囊。这些系统显示出增强的吸收、肿瘤选择性靶向和降低的系统毒性。例如，载有DHA的低密度脂蛋白（LDL）纳米颗粒可选择性地靶向肝癌细胞。
3.4 口服药物制剂与治疗依从性
口服Omega-3制剂主要为软明胶胶囊。肠溶衣变体可改善胃敏感患者的耐受性。治疗依从性是疗效的关键决定因素。数字健康干预措施改善了依从性。需要及早识别导致吸收不良的病症。
3.5 静脉注射脂肪乳：配方与临床证据
静脉注射脂肪乳（ILEs）是PN的重要组成部分。当代多脂配方结合中链甘油三酯（MCT）、橄榄油（OO）和鱼油（FO），以实现比第一代大豆油（SO）制剂更好的代谢和免疫学特征。包含鱼油的PN可减少感染并发症并缩短重症监护病房住院时间。
3.6 口服与肠外途径的比较分析
口服制剂的吸收变异性取决于生理因素和制剂的理化特性。肠外途径可确保完全生物利用度和可预测的血浆动力学。鱼油强化ILEs显示出更有利的炎症和代谢特征。在肿瘤学中，肠外途径最明确的适应症是患有严重胃肠功能障碍的患者。
4. 临床证据
根据ESPEN指南，Omega-3 PUFAs仅被视为营养和代谢护理的组成部分，而非抗癌疗法。
4.1 非小细胞肺癌相关恶病质的证据
在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）队列中观察到最有利的信号。Chua等人的荟萃分析发现体重显著增加，生活质量改善，但瘦体重无显著变化。III期MENAC试验表明，多模式干预稳定了体重，但未能逆转骨骼肌消耗。提出了每天约2克EPA+DHA、持续至少六周的剂量阈值。
4.2 其他肿瘤类型的证据
胃肠道癌患者的营养不良患病率最高，因此营养支持在此具有最强的临床依据。一些试验显示了令人鼓舞的结果，但最大的胰腺癌随机对照试验（RCT）在意向性治疗分析中是阴性的。DHA在乳腺癌中的证据基础不同，但DHA WIN试验发现对生活质量无显著影响。
4.3 生存期与生活质量
Omega-3补充剂的生存获益尚未得到证实，应视为无定论。生活质量数据指向一个更有利但仍异质的方向。
4.4 一致性发现与无定论发现：基于结果的综合
最一致的发现是循环炎症生物标志物的减少。多项发现具有提示性但未得到一致重现。对瘦体重、肿瘤反应和总生存期的影响仍然无定论。直接的抗肿瘤机制仅在细胞系和动物模型中得以证明。
4.5 临床证据的异质性与分层解释
临床研究在脂肪酸组成、剂量、制剂和途径、治疗持续时间、癌症类型和治疗背景以及恶病质定义这六个方面存在差异。最有利的信号涉及联合EPA+DHA制剂，每日剂量≥2克，给予接受化疗的晚期NSCLC患者至少六周。
4.6 方法学限制与研究重点
三个结构性问题反复出现：制剂异质性、EPA:DHA比例被忽略以及与同期化疗的相互作用未被系统表征。需要进行充分有力的III期试验，将基于计算机断层扫描（CT）的瘦体重作为共同主要终点，并使用经过验证的患者报告结局工具。
5. 结论与未来展望
现有证据支持EPA和DHA作为肿瘤营养学辅助营养和代谢支持手段的生物学合理性和潜在临床相关性。临床效果取决于剂量、分子形式、递送平台和给药途径。最一致的发现是循环炎症生物标志物的减少。当前证据库的主要局限在于方法学和转化层面。根据ESPEN和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南，Omega-3 PUFAs应被视为代谢和营养支持，而非抗癌治疗。未来的研究需要方法学的严谨性、合理的患者分层，并将最有前景的递送平台推进至临床。
