人源化Alox15变体小鼠模型中早期动脉粥样硬化表型无显著差异

《International Journal of Molecular Sciences》：Functional Humanization of Mouse Alox15 Does Not Alter Early Vascular Lipid Deposition in ApoE-Deficient Mice

　　摘要花生四烯酸15-脂氧合酶（ALOX15）此前已被认为与动脉粥样硬化形成有关，且*Alox15*基因的功能性失活可保护小鼠免受动脉脂质沉积的影响。然而，由于人类和小鼠的ALOX15直系同源物具有不同的催化特性，这些结果向人类临床的转化受到了质疑。我们最近创建了*Alox15*敲入小鼠（*Alox15*ki/ki），其表达的酶变体（Leu353Phe突变体）具有与人类ALOX15相似的反应特异性。为使这些动物易感动脉粥样硬化，我们将它们与*ApoE*^?/?小鼠杂交，得到*Alox15*ki/ki + *ApoE*^?/?动物，并将其高胆固醇血症程度、动脉脂质沉积范围以及炎症相关基因的表达模式与同龄同性别非近交系对照动物（*Alox15*wt/wt + *ApoE*^?/?）的相应参数进行比较，小鼠在不同时间段内饲养于普通饲料。*Alox15*ki/ki + *ApoE*^?/?小鼠的腹腔巨噬细胞将花生四烯酸主要氧化为15S-氢过氧化衍生物（15S-HpETE），该数据表明*Alox15*通路的反应特异性在系统水平上实现了功能性人源化。在14周和25周龄的两种性别动物中，我们均未观察到一致的基因型特异性差异，无论是主动脉脂质沉积的程度，还是炎症相关基因产物的血管表达模式均无差异。这些数据提示，*Alox15*的反应特异性可能对小鼠早期动脉粥样硬化没有重大影响。