《International Journal of Molecular Sciences》：Dermatoprotective Potential of Hibiscus sabdariffa L.: A Systematic Review of Preclinical Evidence
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炎症性和退行性皮肤病与持续性炎症、氧化应激、组织功能障碍及伤口愈合受损相关。本系统评价综合了关于洛神花（Hibiscus sabdariffa L.）在炎症性和退行性皮肤病中的生物学效应及分子机制的临床前证据，并已在PROSPERO平台前瞻性注册（CRD420
炎症性和退行性皮肤病与持续性炎症、氧化应激、组织功能障碍及伤口愈合受损相关。本系统评价综合了关于洛神花（Hibiscus sabdariffa L.）在炎症性和退行性皮肤病中的生物学效应及分子机制的临床前证据，并已在PROSPERO平台前瞻性注册（CRD420251013303）。符合纳入标准的研究为原创、经同行评审的体外或体内研究，评估洛神花提取物、制剂或分离的生物活性化合物及相关的皮肤病学结局；排除非原创性文献、人体研究、其他木槿属物种以及缺乏适当对照的研究。于2025年3月24日检索了PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Embase数据库。研究筛选、数据提取和偏倚风险评估由两名评审人员独立完成，方法学质量采用SYRCLE偏倚风险工具并结合临床前植物药理学研究相关补充标准进行评估。共纳入16项研究：9项体外研究、6项体内研究及1项联合研究。由于存在显著异质性，结果采用机制映射和比较评估的叙述性综合方式呈现，而非荟萃分析。抗炎效应在13项研究（81.3%）中报道，抗氧化效应在12项（75.0%）中报道，伤口愈合/组织再生效应在9项（56.3%）中报道；抗纤维化/光老化效应见于7项（43.8%），抗黑色素生成活性见于4项（25.0%）。异质性和方法学局限性限制了对直接比较和特定条件下的结论。这些发现表明其具有皮肤保护潜能，但仍需开展标准化的临床前和临床研究。本研究经费由米纳斯吉拉斯州研究基金会（FAPEMIG）、高等教育人员改进协调委员会（CAPES）和国家科学技术发展委员会（CNPq）提供。
1. 引言
炎症性和退行性皮肤病，包括特应性皮炎、银屑病、痤疮、接触性皮炎、光老化及其他与慢性皮肤炎症和组织损伤相关的疾病，在全球范围内构成重大的公共卫生负担。这些疾病与瘙痒、疼痛、可见的皮肤改变、生活质量受损及高昂的医疗费用相关。尽管糖皮质激素、免疫抑制剂和生物疗法仍是重要的治疗选择，但其长期使用可能受到不良反应、费用和疾病复发的限制，促使人们关注靶向多种致病过程的疗法。
炎症与氧化应激在许多皮肤病中密切相关。失调的免疫反应促进促炎介质释放，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6和IL-1β，而过量的活性氧和活性氮（ROS/RNS）以及涉及超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的抗氧化防御功能受损则加剧组织损伤。这种相互作用导致细胞外基质降解、伤口愈合受损、光老化和疾病进展。因此，同时调节炎症和氧化通路的制剂可能具有广泛的皮肤病学相关性。
天然产物作为具有潜在皮肤病学应用的生物活性化合物来源日益受到关注。洛神花含有花青素、黄酮类、酚酸、木槿酸及其他与抗氧化和抗炎活性相关的多酚类物质。然而，其生物学效应可能因植物材料、提取方法、植物化学组成和制剂形式而异，因此有必要对现有证据进行系统评价。
临床前研究表明，洛神花可能影响与皮肤健康相关的多种过程，包括炎症信号传导、氧化应激、伤口愈合、细胞外基质重塑、黑色素生成和光老化。报道的机制包括调节NF-κB、MAPK和Nrf2通路；减轻氧化损伤；促进组织修复；以及调节色素沉着和皮肤屏障相关过程。
尽管有这些发现，证据仍然分散。植物材料、提取程序、制剂、实验模型、治疗方案和结局指标之间的差异使研究间的比较复杂化。以往的综述总结了洛神花的一般植物化学和药理学特性，但尚未系统整合其在炎症、氧化、伤口愈合、纤维化、光老化和色素沉着相关结局方面的皮肤病学效应的临床前证据，同时评估潜在的分子机制和研究的方法学特征。
因此，本系统评价旨在综合关于洛神花提取物、制剂和生物活性化合物皮肤病学效应的临床前证据。我们评估了与炎症、氧化应激、伤口愈合和组织再生、细胞外基质重塑、纤维化、光老化和黑色素生成相关的结局，同时考虑干预特征、实验模型和方法学质量。通过整合治疗和机制发现，本综述确定了证据一致的领域，强调了当前局限性，并为未来基于洛神花的皮肤病学干预的转化研究提供了基础。
2. 方法
2.1. PICO框架
本综述遵循人群、干预、对照和结局（PICO）框架。人群包括皮肤病学相关疾病和生物学过程的临床前体外和体内模型，包括炎症、氧化应激、伤口愈合、组织再生、纤维化、光老化和色素沉着。因此，黑色素瘤来源的细胞系在用于研究色素沉着相关结局时符合纳入条件，瘢痕疙瘩成纤维细胞模型在用于研究纤维化相关过程时符合纳入条件。其纳入基于所检验的生物学结局，而非旨在评估黑色素瘤或瘢痕疙瘩疾病的临床治疗。干预措施包括洛神花提取物、馏分、制剂及分离的或植物来源的生物活性成分。对照包括未处理或载体对照以及适用的常规治疗药物。结局包括抗炎和抗氧化反应、伤口愈合、组织再生、抗纤维化和光老化相关效应、抗黑色素生成活性、细胞毒性或细胞活力，以及相关的分子或生化终点。
2.2. 文献检索策略
本系统评价依据PRISMA 2020指南进行，并遵循预先定义且在PROSPERO（CRD420251013303）前瞻性注册的方案。于2025年3月24日在PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Embase进行了全面检索。检索策略结合了受控词汇（MeSH和Emtree）与涉及洛神花、炎症性皮肤病、氧化应激、伤口愈合及其他皮肤病学结局的自由文本术语。应用了布尔运算符（AND和OR）、字段标签和数据库特定语法。未施加语言或出版日期限制。去重后，两名评审人员独立筛选标题和摘要并评估潜在符合条件报告的全文。标题/摘要筛选的Cohen's kappa系数为0.674，全文评估亦为0.674。检索未在2025年3月24日之后更新。
2.3. 研究选择与资格标准
符合条件的研究为原创、经同行评审的实验研究，使用体外或体内临床前模型评估洛神花提取物、制剂、馏分或分离的生物活性化合物，并评估至少一个预定义的皮肤病学相关结局。适当的对照被定义为允许在实验设计和所评估结局的背景下解释干预效应的比较组。联合干预仅在洛神花的贡献可与其他活性成分区分时符合条件。排除研究其他木槿属物种、涉及人类临床参与者、未评估任何预定结局领域的研究，以及综述、社论、会议摘要、病例报告、观点文章或其他非同行评审出版物。
2.4. 数据提取与管理
两名评审人员使用标准化表格独立提取数据。提取的信息包括研究特征、实验特征、干预特征和结局。分歧通过讨论解决，直至达成共识。
2.5. 数据综合
鉴于纳入研究的方法学异质性，定量荟萃分析被认为不适当。数据因此采用结合定性证据综合、结构化机制映射和治疗结局比较评估的整合性叙述方法进行综合。未计算合并效应估计值。使用描述性频率和百分比来总结报告各治疗结局领域的研究数量和比例，以16项纳入研究为分母。机制证据通过映射生物活性化合物、分子靶点、信号通路、生物标志物和治疗结局之间的关系进行综合。构建了机制网络以总结主要洛神花生物活性化合物和制剂、分子靶点、信号通路、生物标志物和报告的治疗结局之间的关系。实线箭头保留给通过直接测量相关分子或通路相关终点支持的定向关系，而虚线箭头代表生物学上合理或与下游发现一致但未经直接检验的假设关系。
2.6. 偏倚风险与方法学质量评估
使用SYRCLE偏倚风险工具评估方法学质量和偏倚风险，并辅以与临床前植物药理学研究相关的额外标准。评估考虑了随机化、分配隐藏、盲法、结局数据完整性、选择性报告和相关的基线特征。额外标准涵盖植物学鉴定和提取物表征、提取物纯度和质量控制、对照组的适当性、干预的一致性、伦理批准报告、统计方法的适当性以及实验发现对皮肤病学研究的适用性。两名评审人员独立评估每项研究。对于每个领域，判断分类为低、高或不明确的偏倚风险。
2.7. 报告偏倚评估与证据确定性
由于纳入研究在实验模型、干预、结局和结局测量方面存在显著差异，未进行漏斗图和统计检验。证据确定性采用适应性定性评估进行解释，考虑支持研究的数量、发现的一致性和方向、实验模型的多样性和相关性、方法学局限性和偏倚风险，以及直接测量的生物学或机制结局的可获得性。未分配正式的数值确定性评级。
3. 结果与讨论
3.1. 研究选择、特征和实验模型
系统检索在PubMed/MEDLINE（n = 158）、Scopus（n = 185）、Web of Science（n = 81）和Embase（n = 114）中识别出538条记录。去除127条重复记录后，411条记录进行标题和摘要筛选。其中79条记录作为综述或其他非原创文献被排除，余332篇报告进行资格评估。应用预定义资格标准后，316篇报告在全文阶段被排除，最终16项临床前研究纳入定性综合。16项研究中，9项使用体外模型，6项使用体内模型，1项结合两种方法。体外研究主要使用人角质形成细胞、成纤维细胞和黑色素瘤细胞，以及小鼠巨噬细胞和黑色素瘤细胞系。体内研究主要使用Wistar大鼠、Wistar白化大鼠和白化小鼠研究伤口愈合、烧伤、皮炎和光老化。
3.2. 纳入研究的地理分布
16项纳入研究来自亚洲、非洲和欧洲的10个国家，美洲无研究。中国和印度尼西亚各贡献3项研究（18.8%），其次是埃及和朝鲜各2项（12.5%）。日本、马来西亚、尼日利亚、韩国、西班牙和泰国各1项（6.3%）。总体而言，14项研究（87.5%）来自亚洲和北非。
3.3. 洛神花干预特征
16项纳入研究调查了多样的洛神花材料和制剂，包括来自花萼、叶、花和果实的提取物；溶剂衍生馏分；配制提取物；分离成分；以及源自植物细胞培养的制剂。提取程序包括水提、乙醇、甲醇和水醇方法，而制剂包括乳膏、凝胶、软膏和脂质体或纳米脂质体系统。植物化学表征程度差异显著。某些研究调查的需要与常规溶剂衍生提取物区分的制剂包括：Kim等人（2023）研究的源自洛神花相关植物细胞材料的二肽Gly-Pro；Kim等人（2024）评估的源自洛神花愈伤组织培养的聚脱氧核糖核苷酸（HSC-PDRN）；以及Wang等人（2022）研究的含水和水醇提取物、馏分和分离成分木槿酸。植物学鉴定和凭证标本信息未统一报告。
3.4. 跨生物学领域的治疗结局
16项纳入研究报告的治疗结局中，抗炎结局在13项研究（81.3%）中报告，抗氧化结局在12项（75.0%）中报告，伤口愈合和组织再生结局在9项（56.3%）中报告，抗纤维化/光老化相关结局在7项（43.8%）中报告，抗黑色素生成结局在4项（25.0%）中报告。抗炎发现包括一氧化氮（NO）产生减少以及TNF-α、IL-6、IL-1β、环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）水平或表达降低。抗氧化发现包括活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）减少，以及SOD、CAT、GPx、总抗氧化能力（TAC）和谷胱甘肽相关指标的变化。伤口愈合研究调查了成纤维细胞迁移和划痕伤口闭合，体内研究报告了伤口收缩、再上皮化、胶原沉积、上皮厚度和羟脯氨酸含量。抗纤维化/光老化研究调查了转化生长因子β1（TGF-β1）、基质金属蛋白酶（MMPs）、胶原结构、透明质酸含量和Bcl-2/Bax表达。抗黑色素生成研究报道了酪氨酸酶活性、细胞内黑色素含量和小眼畸形相关转录因子（MITF）表达。
3.5. 洛神花皮肤病学效应的分子机制
Nrf2相关抗氧化反应的证据来自研究愈伤组织来源的聚脱氧核糖核苷酸（PDRN）和常规洛神花制剂的研究。Kim等人（2024）报道人角质形成细胞中Nrf2转录表达增加，伴随SOD2、CAT、KGF、VEGF和AQP3等抗氧化和修复相关标志物的变化。Malar等人（2022）报道了NRF2和NQO1的变化以及芘暴露的HaCaT角质形成细胞氧化损伤减少。炎症信号传导方面，Khalil等人（2022）在大鼠烧伤模型中报道TLR4、TNF-α和IL-6减少。Wang等人（2022）在RAW 264.7巨噬细胞中评估了炎症反应。TGF-β/Smad信号传导方面，Kim等人（2023）在TGF-β1刺激的人真皮成纤维细胞中报道磷酸化Smad2/3以及COL1A1、COL1A2、COL3A1和I型前胶原等胶原相关标志物减少，伴随ATF4和丝氨酸/甘氨酸生物合成相关标志物的变化。黑色素生成方面，Hwang等人（2013）报道脂质体包封花萼花青素处理后酪氨酸酶活性和蛋白表达降低、MITF蛋白减少和黑色素含量降低。Li等人（2020）在UVB相关光老化和色素沉着模型中报道了MITF、酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白的变化。
3.6. 提取程序和制剂对生物活性的影响
植物材料和提取程序的差异可能导致洛神花制剂植物化学组成和生物活性的变化。溶剂组成和极性、提取温度、提取时间和加工条件可影响花青素、黄酮类、酚酸和其他成分的回收和相对丰度。制剂可能引入额外差异。乳膏、凝胶和软膏提供不同的递送基质，而脂质体和纳米脂质体系统可能影响所掺入化合物的保护、释放和递送。不同研究之间的差异不能确定一种溶剂、提取方法或制剂优于另一种。
3.7. 安全性评估、转化相关性和普适性
安全性证据有限且表征不一致。若干研究在HaCaT角质形成细胞、真皮成纤维细胞、巨噬细胞和黑色素瘤来源细胞系中评估了细胞活力或相关终点。细胞活力和细胞保护应与全面毒理学评估区分。现有证据不足以确定洛神花制剂的比较安全性概况或一般LD50值。皮肤渗透、相关组织区室中的滞留、制剂稳定性和酶促或微生物代谢未得到一致表征。体外有效浓度是否可在局部给药或全身暴露后在相关皮肤层中达到和维持仍不确定。
4. 结论
本系统评价确定了支持洛神花皮肤病学潜力的有前景但初步的临床前证据。在16项纳入研究中，报告的效应涵盖抗炎、抗氧化、伤口愈合、抗黑色素生成、抗光老化和抗纤维化活性。然而，证据完全属于临床前，且植物材料、提取方法、制剂、实验模型和方法学报告方面的显著异质性限制研究间比较和发现一致性与强度的评估。当前证据支持进一步研究，而非关于人体治疗功效的确定性结论。未来研究应优先考虑标准化植物化学表征、严谨可重复的实验设计、更强的机制验证，以及设计良好的转化和临床研究，以确定安全性、剂量-反应关系、最佳制剂和临床有效性。
