《International Journal of Molecular Sciences》：Clinical Utility of lncRNAs in Urothelial Carcinoma of the Bladder: Diagnostics, Risk Stratification, and Treatment Guidance
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膀胱尿路上皮癌的实时评估仍具挑战性。白光膀胱镜和尿细胞学等标准工具不可或缺，但二者均存在公认局限，尤其对原位癌（CIS）、低级别病变以及非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的反复长期监测。传统风险模型在当代实践中的表现亦不完美，导致过度治疗和生物学侵袭性疾病升级延
膀胱尿路上皮癌的实时评估仍具挑战性。白光膀胱镜和尿细胞学等标准工具不可或缺，但二者均存在公认局限，尤其对原位癌（CIS）、低级别病变以及非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的反复长期监测。传统风险模型在当代实践中的表现亦不完美，导致过度治疗和生物学侵袭性疾病升级延迟。长链非编码RNA（lncRNAs）因其上下文特异性表达、在肿瘤组织中可测量以及在尿液和血液中可检测（包括位于细胞外囊泡（EVs，如外泌体）内而受保护免于RNA降解）而正成为有吸引力的生物标志物。lncRNAs的潜在临床作用取决于标本、分子组分、疾病场景和预期用途。目前，尿液无细胞和尿液EV相关lncRNAs在血尿分诊诊断支持、复发风险评估和纵向分子监测方面具有最强的转化证据。组织lncRNAs最适用于经尿道切除或膀胱切除术后生物学分类和预后细化，而血液lncRNAs可提供关于全身疾病负荷和治疗相关反应的补充信息，尤其在肌层浸润性或晚期疾病中。尽管若干尿液多lncRNA组合在开发队列中作为独立统计分类器发挥作用，但尚无lncRNA检测经前瞻性验证可在常规诊疗中替代膀胱镜、细胞学、组织病理学或已确立的治疗选择生物标志物。反复研究的候选包括UCA1和若干外泌体/尿细胞外囊泡（uEVs）相关lncRNAs（如TERC、SNHG16），而多lncRNA组合和联合策略（包括与NMP22等已建立的尿液检测整合）可能稳定跨生物学和分析前变异的性能。证据还支持使用液体lncRNA读数进行纵向“分子反应”监测的概念，但真正具有预测性及治疗交互作用的证据仍有限。跨研究，性能受所分析尿液组分（沉淀/沉渣、无细胞尿液或尿细胞外囊泡（uEVs）/外泌体）以及分析前处理和归一化选择强烈影响。lncRNA检测近期不太可能替代膀胱镜，但作为补充临床风险评估、细胞学和其他尿液平台的决策支持检测具有明确潜力。本工作综合膀胱癌中lncRNAs的机制和临床注释证据，重点为尿液基和uEV/外泌体检测。检索策略覆盖2015年1月1日至2025年12月30日的出版物，重点为最新临床相关研究，并包括功能验证的机制研究、液体活检/尿液研究和证据综合。
1. Introduction
膀胱癌（BC）为全球第九常见恶性肿瘤，具有高发病率、男性优势和慢性复发性自然史，2022年全球新发超过60万例、死亡超过20万例。吸烟是主要可干预危险因素，芳香胺职业暴露、砷污染饮水及血吸虫感染相关通路亦参与不同地域的流行病学和组织学模式。约四分之三患者初诊为NMIBC，其余为MIBC或转移性疾病，二者治疗强度和预后差异显著。现有诊断敏感性随模态变化，纵向监测负担重，进展风险常被延迟识别；即使更新风险分组在卡介苗（BCG）治疗人群中仍可能不能准确预测高级别无复发生存和进展，造成过度治疗与治疗不足。lncRNAs因组织/状态特异表达、可用核酸方法检测并在尿液EV/外泌体保护下可检测，被视为有前景的生物标志物；但尿液uEV相关SNHG16在小样本病例对照中优于细胞学的结果尚不能证明其在连续血尿或监测人群中优越。尿液肿瘤DNA和靶向测序提供突变信息但成本和分析复杂度较高，靶向lncRNA多重检测可能在性能、成本和工作流可行性间提供补充平衡。本文旨在批判性评估lncRNAs在膀胱癌中的生物学和临床证据，重点关注标本特异性解释、尿液及EV相关检测、诊断和预后性能、治疗相关证据及临床实施要求。
2. Methods
本结构化叙述综述以PubMed/MEDLINE为主要数据库，主检索覆盖2015年1月1日至2025年12月30日，并补充追溯合格原始研究和主要证据综合的参考文献；仅在建立生物学机制、检测开发或临床相关标志物历史基础必要时保留更早研究。核心检索组合膀胱肿瘤/膀胱癌/尿路上皮癌与长链非编码RNA/lncRNA概念，并补充尿液、尿沉渣、无细胞尿液、EV、外泌体、血清、血浆、肿瘤组织、诊断、血尿、复发、进展、预后、BCG、顺铂、化疗、放疗、免疫治疗和治疗反应等术语。详细临床综合仅纳入英文报告，证据包括诊断、预后、监测或治疗相关lncRNA标志物的人体原创研究，使用尿液、尿EV、血液、循环EV或肿瘤组织的研究，以及与尿路上皮癌发生或治疗抵抗直接相关的功能验证机制研究。系统综述和荟萃分析用于解释一致性、异质性和诊断性能，但不替代原始研究评价。排除其他恶性肿瘤、无lncRNA特异性发现、缺乏可解释生物学或临床终点、仅摘要且方法不足或重复队列且无新增终点的报告；重叠发表优先最完整报告。证据按标本、预期用途和临床验证水平进行定性综合，并区分诊断、预后和预测生物标志物。
3. Current Standard of Care in Bladder Cancer and Unmet Needs
血尿评估是BC诊断路径基础，但微血尿转诊人群中癌症患病率低，多数患者接受侵入性或资源密集型检查以排除疾病。2025年AUA/SUFU微血尿指南将患者和血尿特征纳入风险分层，并提出尿液生物标志物可在特定场景作为辅助而非替代膀胱镜。实践通常先确认和情境化评估，再按风险选择检查；较高风险者以软性膀胱镜为膀胱评估参考，上尿路评估随风险升级，必要时采用CT尿路造影。卫生经济学支持在高风险分层中选择性强化而非普遍检查。诊断前端未满足需求是具备极高阴性预测值、可排除临床重要癌症并支持快速分诊的非侵入方法。白光膀胱镜为诊断和监测金标准，但具侵入性、操作者依赖且对CIS等平坦病变可靠性较低；尿细胞学对高级别病特异度高，但对低级别肿瘤敏感性低且存在判读变异。巴黎系统（The Paris System）改善报告一致性，但交界类别仍不确定；人工智能可辅助细胞学判读，但需外部验证和工作流整合。NMIBC以TURBT联合风险适配膀胱内治疗和结构化内镜监测为主，MIBC常需根治性膀胱切除和/或三联膀胱保留治疗；反复膀胱镜、灌注和切除导致累积疾病负担和资源利用。EORTC、CUETO风险模型及EAU风险分层在当代队列中判别有限并存在系统校准偏差，常高估复发和/或进展风险。近期尿液检测的现实目标并非替代膀胱镜，而是用于血尿分诊、优先识别可能患临床显著疾病者及细胞学不确定后的反射检测；多模态策略可将尿液或uEV lncRNA信号与现有标志物和临床风险因素结合，但需在真实血尿和监测队列中报告高级别和CIS特异性性能。
4. Long Non-Coding RNAs as Clinical Biomarkers
lncRNAs通常为>200个核苷酸、不编码蛋白但可通过染色质调节、转录控制和转录后调控影响基因表达的RNA。核内lncRNAs常招募或支架染色质修饰复合物；NMIBC相关UNMIBC可与PRC2组分（包括EZH2和SUZ12）结合并改变靶基因H3K27甲基化，将可测转录本与表观遗传机制联系。lncRNAs还可调控下游基因转录，其自身表达常受致癌转录因子和微环境线索驱动；细胞质及EV内lncRNAs多通过miRNA海绵（竞争性内源RNA，ceRNA）作用或作为RNA-蛋白支架发挥作用。其组织/上下文特异性可提供较高生物学特异性，但临床解释取决于采样基质和分子组分。尿液和血液中细胞外RNA易受RNase影响，lncRNA信号可因EV/外泌体封装或核糖核蛋白复合物保护而持续存在；EV货物包装具选择性并反映细胞状态和肿瘤微环境通讯。尿液直接接触肿瘤邻近物质并支持重复低负担采样，组织锚定组织学，血液提供系统视角，但不同基质不可互换。
Clinical Positioning by Specimen and Intended Use
尿液尤其无细胞尿液和uEV组分是非侵入诊断开发和NMIBC连续监测最成熟基质；多lncRNA组合在病例对照开发和内部验证中可作为独立分子分类器，但临床作用仍为辅助，因为尚无前瞻性多中心研究证明可安全省略膀胱镜或组织病理学。组织lncRNAs最适合作为分期和分级辅助，在TURBT或膀胱切除后提供生物学分类和预后细化，而非独立诊断。血液及循环EV相关lncRNAs可能用于系统或晚期疾病及分子反应监测，但目前仅支持在研究或多变量决策支持模型中使用。每项临床声明均需明确标本、分子组分、疾病场景、终点、对照和预期决策。组织仍是连接lncRNA表达与组织学亚型、分级、分期和肿瘤微环境的参考基质，FFPE RNA片段化和化学修饰使扩增子长度、转录本区域和质量控制至关重要。尿液相关组分包括沉淀/沉渣、无细胞尿液和uEV/外泌体，各捕获不同生物学并需独立分析验证；沉淀反映细胞组成和全细胞转录程序，uEV可富集受保护的选择性包装RNA但性能依赖分离和表征方法，无细胞尿液工作流简单但信号可能稀释且受血尿、片段化和炎症影响。“外泌体”一词应仅用于有小EV生物发生或亚型证据支持的制备。EV相关ncRNA荟萃分析报告膀胱癌检测汇总敏感性0.75、特异性0.79，AUC约0.83–0.84，性能随RNA类别和标本类型变化。血液候选包括无细胞RNA、循环EV/外泌体RNA及较少见的循环肿瘤细胞相关lncRNA；血清EV三lncRNA模型和血清外泌体PCAT-1/UBC1/SNHG16面板已有探索。RNA测序适合发现，临床部署多偏好靶向多重qRT-PCR。分析前标准化是决定性要求，尿液组分、处理、储存、冻融、血尿和炎症、归一化及内参稳定性均影响判读；MIQE 2.0强调分析前、检测性能和归一化透明报告。诊断研究应报告敏感性、特异性、预期患病率下预测值、似然比、校准及高级别和CIS性能；预后研究应报告校正效应估计、校准、判别和临床净获益。
5. Urine-Based lncRNA Candidates and Panels—Diagnosis and Screening
尿液直接接触尿路上皮并含脱落肿瘤细胞、无细胞核酸和肿瘤相关EV/外泌体，但也是异质性炎症液体，感染、结石、器械操作、膀胱内治疗和放射性膀胱炎等可改变RNA丰度和完整性。临床有意义比较应为癌症与良性血尿、炎症及完整转诊诊断谱，而非仅健康志愿者。真实人群筛查因低患病率易产生假阳性，更现实应用为血尿分诊、诊断优先、细胞学不确定后反射检测及已确诊NMIBC监测支持。尿液lncRNA研究可分为具重复证据的单标志物、旨在稳定性能的多lncRNA组合以及与细胞学或现有尿液检测联合的策略；证据层级应明确，分析可检测性和病例对照判别仅为早期开发，临床采用需独立外部验证、锁定阈值、前瞻性招募和路径层面效用。
5.1. Single lncRNA Urine Markers with Replicated Evidence
UCA1是研究最多的尿液单标志物，实验证据支持其通过包括miR-143/HK2相关代谢调控在内的多条通路促进糖酵解、增殖、生存和耐药；尿液UCA1已用扩增法、纳米颗粒杂交及细胞学标本RNA原位杂交评估，细胞学基础上加UCA1可提高高级别病敏感性和阴性预测值，但检测平台、转录本靶点、对照和阈值差异大，不能跨研究转移统一cut-off。Avgeris等评估肿瘤内UCA1变异发现较低组织表达与更高分期分级及NMIBC早期复发和进展风险相关，提示组间诊断判别与瘤内预后分层方向不必一致，解释须限定于已验证的基质、转录本、检测和终点模型。其他单候选uEV相关lncRNAs包括TERC、SNHG16和SUMO1P3；尿外泌体TERC报告敏感性78.65%、总准确率77.78%，SNHG16在42例患者和42例对照中AUC 0.791、敏感性61.9%、特异性83.3%，优于该队列细胞学AUC 0.597，并与miR-98/STAT3/Wnt/β-catenin轴相关；SUMO1P3在高级别NMIBC和MIBC中升高，并与miR-320a作为进展相关信号探索。上述结果仍属探索性，单标志物易受中心效应、炎症混杂、阈值优化和小样本不确定性影响，尚无一项被验证为独立临床排除或监测检测。
5.2. Multi-lncRNA Panels and Combined Strategies
多标志物建模因膀胱癌在分级、分期、分子亚型、肿瘤负荷和RNA释放方面异质且尿液受炎症影响而具吸引力。MALAT1/PCAT-1/SPRY4-IT1尿外泌体面板在104例患者和104例对照开发、80例患者和80例对照内部验证中AUC分别为0.854和0.813，细胞学为0.619；这些lncRNAs涉及EMT、增殖和表观遗传调节，较高外泌体PCAT-1和MALAT1与较差无复发生存相关，但健康对照设计限制外推。UCA1-201/HOTAIR/HYMA1/MALAT1四lncRNA无细胞尿液面板用于区分膀胱癌与慢性膀胱炎，在140例NMIBC和140例膀胱炎中敏感性95.7%、特异性94.3%，并在每组60例独立集评估，但仍为单中心病例对照。RMRP/UCA1/MALAT1的EV支持向量机分类器AUC 0.875、敏感性80.0%、特异性81.4%，RMRP具促进增殖迁移侵袭及表观抑制SCARA5的机制支持。uc004cox.4+GAS5无细胞尿液签名总体AUC 0.885，Ta、T1、T2–T4分期AUC分别为0.843、0.867、0.923，并与无复发生存观察相关。三lncRNA尿外泌体指纹（CCDC148-AS1、XLOC_006419、RP5-1148A21.3）在包括200例NMIBC的多阶段中验证，报告优于细胞学；MALAT1/SCARNA10/LINC00963/LINC01578尿EV面板联合NMP22报告高级别病AUC 0.917。上述结果需独立多中心复制、预设处理和归一化、锁定阈值及代表性对照，并应分别报告高级别和CIS性能。尿液lncRNA实施障碍已兼具分析性和生物学性，采集时间、尿量、血尿、细菌污染、储存、冻融、离心、EV分离、RNA提取和归一化均改变信号；沉淀、无细胞上清和uEV制备不可概念或分析混合。RT-RAA-CRISPR/Cas12a等快速平台可改善周转，但不替代分析验证、污染控制、重复性和前瞻性路径评估。
6. lncRNAs for Prognostic Risk Stratification, Recurrence, and Progression
lncRNAs正被研究用于在分期、分级、肿瘤大小、多发性、伴发CIS和既有临床评分之外细化预后，NMIBC尤其需要，因为复发常见而进展风险异质。临床有用预后检测须在标准变量之外提供信息、使用预设cut-off、多变量校正后保持性能并具校准和外部有效性。HOTAIR/EZH2与侵袭行为和复发反复相关， Martínez-Fernández等报告HOTAIR-EZH2轴调控基因集可区分非肿瘤与膀胱癌并进一步区分复发与非复发，且与多梳相关表观调控相连。UCA1项目纳入内部验证和决策曲线分析，较低表达与MIBC及更高分期分级相关，NMIBC中较低UCA1与早期复发风险增加（HR 1.974；p = 0.032）和进展至侵袭性疾病可能性增加（HR 3.476；p = 0.023）相关。连续液体lncRNA检测可捕捉TURBT后生物学风险变化；MALAT1/PCAT-1/SPRY4-IT1尿EV面板兼具诊断和预后潜力，NMIBC中较高外泌体PCAT-1和MALAT1与较短无复发生存相关，但多变量分析仅PCAT-1独立相关。血清外泌体PCAT-1/UBC1/SNHG16面板具诊断价值，高UBC1独立与NMIBC较短无复发生存相关。MIBC中基于TCGA 320例的八lncRNA模型分层无病生存，C-index 0.719，但为同队列内部划分；98例MIBC中高PVT1独立与较差总生存相关（HR 2.381，95% CI 1.821–7.012；p = 0.014）。TCGA分析识别与分子特征和生存相关的lncRNA定义亚组，后续研究识别器官局限、淋巴结阴性、FGFR3通路活性增加和根治性膀胱切除后生存改善的luminal-favorable亚型；这些分类器具预后性但未证明可预测新辅助化疗获益。总体需前瞻性验证、标准化检测、预设cut-off和独立队列，并确定连续尿液或血液lncRNA是否较膀胱镜或影像提供临床有意义提前时间。
7. Treatment-Associated lncRNAs and Candidate Predictive Biomarkers
治疗指导的证据标准严于预后；与治疗队列中无反应或差生存相关的标志物可能仅识别侵袭性疾病，真正预测性标志物需证明特定治疗相对获益或危害随标志物状态而异，理想为前瞻性比较或随机研究中的预设标志物-治疗交互。按此标准，膀胱癌lncRNA文献多为机制性、治疗相关和假设生成。BCG治疗NMIBC中，早期识别BCG无反应可避免无效再治疗和延迟膀胱切除；MIR4435-2HG通过公共转录组数据被识别为BCG反应相关lncRNA并与预后相关，但计算性和回顾性设计、治疗定义和采样非为前瞻分类设计且未检验BCG与替代治疗的差异获益，尚非验证预测检测。动态分子测量即使非预测也可能用于反应监测；血清外泌体BCYRN1在肿瘤完全切除后下降，而未下降的示例患者先于残留肿瘤和后续复发，术后下降者两年以上无复发，支持生物反应追踪但不足以定义监测阈值或预测特定治疗获益。MIBC中MST1P2、UCA1、MALAT1、NEAT1和LINC00857通过凋亡、DNA损伤、代谢和应激反应通路与铂类抵抗相关；MST1P2在顺铂抵抗细胞中升高并通过miR-133b/SIRT1/p53网络促进抵抗，LINC00857高表达见于铂类反应差者，抑制后经LMAN1相关机制增加顺铂敏感性，但临床观察回顾性限制治疗特异性生存获益结论；UCA1经WNT6相关Wnt信号、MALAT1经miR-101-3p和VEGF-C、NEAT1沉默降低增殖侵袭并增强顺铂后凋亡，多为临床前。预测标志物研究应校正分期、肾功能、体力状态和治疗强度，尽可能纳入标志物与治疗暴露的正式交互，并优先前瞻或随机队列及总体或膀胱癌特异性生存等临床终点。放疗方面，TUG1实验抑制经降低HMGB1活性增加放射敏感性；一个10-lncRNA模型在151例接受放疗的MIBC中定义放射抵抗组局部无复发生存较差，但多变量关联未达常规显著性（p = 0.065），应视为探索性。免疫检查点抑制剂方面，INCR1转录自PD-L1位点并经HNRNPH1调节IFNγ反应基因包括PD-L1和JAK2，但尚未确立为临床有用膀胱癌标志物；多种免疫相关lncRNA签名与免疫浸润和总生存相关并用TIDE估计免疫治疗反应，但计算评分仅生成假设。EV相关MAFG-AS1在52例接受帕博利珠单抗的晚期尿路上皮癌中与治疗反应和生存相关，治疗注释设计较强但样本小需独立前瞻验证。FGFR3-AS1过表达且抑制后降低增殖迁移并增加凋亡，但FGFR导向治疗选择仍基于FGFR2/3基因组改变，无lncRNA检测显示额外预测价值；NECTIN4导向治疗亦无验证lncRNA选择策略。治疗靶点方面，膀胱内递送使局部核酸治疗具潜力，CRISPR/Cas9破坏UCA1联合PD-1通路调节在实验模型增强抗肿瘤效应，但仍属临床前。
8. Integrating lncRNAs into Clinical Pathways
将lncRNAs整合入临床路径最现实的方式是作为决策支持工具，补充临床风险因素、影像和细胞学及指南导向膀胱镜。临床采用需明确预期用途声明，定义目标人群、标本、路径位置、决策阈值、对照及阳性、阴性或不确定结果触发的行动。血尿路径中，尿液lncRNA面板可作为标准风险评估后的分诊附加检测，用于优先较高分子风险者并在严格选择低风险者中减少低产出操作；无前瞻验证方案外，不应以lncRNA结果推迟有指征膀胱镜。NMIBC监测中，连续尿液lncRNA测量可在指南安排膀胱镜之间作为早期预警或安心信号；持续阴性未来或支持特定患者方案化降级，而新发阳性或评分升高可提示提前膀胱镜或增强影像，但需以高级别复发和CIS为明确结局的前瞻非劣效或安全性试验。MIBC中，顺铂新辅助化疗、适当场景免疫策略和膀胱保留三联治疗各具获益-毒性权衡，近期最可辩护角色是将lncRNAs纳入已验证多变量预后或治疗相关结局模型，而非独立治疗选择；模型须在分期、分级、影像、体力状态、肾功能、分子亚型和已有治疗标志物之外显示增量价值。临床级证据需前瞻招募、预设终点、锁定检测和cut-off、透明处理不确定结果及患者内与标准实践比较；诊断结局应包括高级别和CIS敏感性、预期患病率下预测值、避免操作、诊断延迟和患者报告负担；预后和监测研究应包括复发、进展、校准、决策分析净获益和临床有意义提前时间。STRATA随机试验为不同尿液检测指导策略提供路径级标准，lncRNA检测应采用类似证据和卫生经济学标准。
9. Limitations, Gaps, and Future Perspectives
lncRNA生物标志物的生物学依据较强，但临床证据受泛化性、可比性和决策相关性限制。多数尿液lncRNA面板来自单中心或单系统病例对照，常以健康志愿者而非连续血尿或既往膀胱癌患者为对照，抬高表观分离度、限制预测值估计并产生谱偏倚；采集、处理、EV分离、RNA提取、转录本定义和归一化异质进一步妨碍直接比较。头对头比较仍不足，新lncRNA检测未 consistently 与细胞学、现有尿液检测、临床风险模型和膀胱镜在同一患者中以预设阈值比较，难以判断面板是否增加独立信息或仅反映招募和样本处理差异；内部验证病例对照的高AUC不能视为临床效用。纵向证据尤其稀疏，横断面设计不能确定连续lncRNA变化是否预告复发、阴性结果是否持续安心或何种分子变化应触发提前膀胱镜；SUMO1P3和BCYRN1等监测候选需方案化治疗前后采样、盲法结局确认、时间依赖建模和可操作提前时间验证。治疗相关研究还受适应证和基线风险混杂，无比较治疗组和交互检验不能确立预测。真实世界混杂须 deliberate 纳入，尿路感染、结石、肉眼或镜下血尿、近期导尿或膀胱镜、膀胱内治疗、肾功能和炎症性膀胱疾病可改变细胞组成、EV丰度、RNA完整性和扩增；这些变量应预设、测量并建模或敏感性分析。EV研究应遵循MISEV2023分离和表征共识，qPCR研究应报告MIQE 2.0相关分析信息。近期优先方向是在连续血尿完整诊断、方案化膀胱镜和尿液采集的NMIBC监测、以及具当代终点定义的治疗注释BCG、化疗、放疗或免疫治疗队列中开展前瞻多中心验证；检测评估前须明确目标人群、临床决策、主要终点和可接受错误率。诊断研究应避免人为富集病例或对照并分别报告高级别和CIS性能；预后研究应外部验证和决策曲线分析；预测研究应尽可能包括相关治疗对照和正式交互检验。复合模型可能优于孤立转录本，但复杂性须由校准、重分类、净获益、成本和可重复性证明。可转移性需统一尿液组分、采集时机、稳定化、离心或EV分离、储存、RNA提取、质量控制和归一化方案；进展应以成功外部验证、透明检测锁定和lncRNA指导路径安全改善患者照护的证据衡量，而非仅新增报道lncRNA数量。
10. Conclusions
lncRNAs是膀胱癌中具生物学可信度的标志物，可反映肿瘤生物学，但其临床解释与标本类型、分子组分、疾病场景、终点和证据质量不可分割；诊断、预后、治疗相关和预测性声明不可互换。目前无lncRNA检测被验证为可独立替代膀胱镜、细胞学、组织病理学或已有分子治疗选择检测。最成熟转化证据为尿液检测；无细胞尿液或uEV中的多lncRNA签名可在开发研究中作为统计分类器，与膀胱炎比较或与现有尿液标志物联合的面板尤其有信息量，但以单中心病例对照为主，易受谱偏倚、阈值优化和分析前变异影响。近期合适角色是血尿分诊、细胞学不确定后反射检测及与指南膀胱镜并行的连续监测研究中的决策支持。组织lncRNAs可在TURBT或膀胱切除后细化预后，循环lncRNAs可补充系统疾病和分子反应评估。UCA1体现情境重要性：实验系统中表达增加促进致癌表型并支持尿液检测，而选定NMIBC队列中较低肿瘤组织表达与早期复发和进展相关，二者为不同比较，不支持统一高/低解释。临床使用需验证的转录本或异构体、标本组分、检测、归一化策略、终点和cut-off。治疗指导证据明显较不成熟，多数为机制性、回顾性、计算性或单一治疗队列内反应，无比较治疗数据和标志物-治疗交互检验时不应标为预测性。决定性下一步为代表性血尿、监测和治疗注释人群的前瞻多中心研究，患者内与标准检测直接比较，统一分析前处理和归一化，锁定阈值，外部验证，并报告校准、临床净获益、高级别疾病、CIS、复发、进展、治疗获益和患者层面结局。
