维生素D信号在人类健康与疾病中的转化研究：从VDR（维生素D受体）转录/表观调控到个体化干预

《International Journal of Molecular Sciences》：Special Issue “Vitamin D Signaling in Human Health and Diseases”

　　

很少有分子像维生素D那样，远超其教科书所描述的角色。一个多世纪以来，维生素D被称为骨骼维生素；现在它被理解为一种激素，其核受体（nuclear receptor）与免疫、代谢和肌肉骨骼组织的转录和表观遗传控制相连。问题已不再是维生素D是否在骨外发挥作用，而是其信号在何人、何处以及何种剂量下可被利用。维生素D是一种开环甾体激素（secosteroid hormone），主要通过皮肤合成获得，较少来自膳食。在皮肤中，紫外线B（UVB）辐射将7-脱氢胆固醇（7-dehydrocholesterol）转化为前维生素D₃（previtamin D₃），后者异构化为维生素D₃（胆钙化醇，cholecalciferol）。膳食来源提供来自动物性食物（如脂肪鱼、鱼肝油和蛋黄）的维生素D₃，以及来自蘑菇（尤其是经紫外线照射后）的维生素D₂（麦角钙化醇，ergocalciferol）；强化食品可能含有任一形式。两种形式均无生物学活性，并与维生素D结合蛋白（vitamin D-binding protein）结合循环，直至经两步连续羟化而被激活。维生素D首先在肝脏中主要经CYP2R1、较少经CYP27A1羟化为25-羟基维生素D（25(OH)D），后者是主要循环形式和维生素D状态的标准生物标志物；随后在肾脏中经1α-羟化酶CYP27B1羟化为1,25-二羟基维生素D（骨化三醇，calcitriol），即其生物活性形式。两种代谢物均经24-羟化酶CYP24A1灭活，后者构成主要分解代谢途径。骨化三醇主要经维生素D受体（VDR）发挥作用；VDR是一种配体激活的核受体，与视黄酸X受体α（RXRA）形成异二聚体，并结合靶基因中的维生素D反应元件（vitamin D response elements）。

一、研究背景与科学问题
维生素D长期被视为骨骼维生素，现被认为是一种激素，其核受体（维生素D受体，VDR）参与免疫、代谢和肌肉骨骼组织的转录与表观遗传调控。近年研究显示，除经典肝-肾羟化途径外，CYP11A1可启动替代活化途径，生成20-羟基维生素D₃和20,23-二羟基维生素D₃等代谢物，并可作用于VDR以外的视黄酸相关孤儿受体（RORs）、芳香烃受体（AhR）和肝X受体（LXRs）。然而，机制证据多来自体外和动物模型，人群生理相关性尚待确立；同时，维生素D缺乏常见，但大型补充试验获益有限或不一致，指南仅建议特定人群经验性补充。临床转化还受高钙血症限制VDR药理调节以及缺乏临床可用VDR拮抗剂制约。因此，该特刊旨在汇集维生素D信号分子通路、细胞反应和临床结局的研究与综述。

二、研究内容、结论与意义
该社论整合两篇原创研究和三篇综述，提出维生素D生物学应被描述为代谢物、受体和转录伙伴组成的网络，而非单一配体-受体轴；血清25-羟基维生素D（25(OH)D）仅反映系统的一部分。作者强调，维生素D效应取决于遗传背景、基线维生素D状态、组织环境和VDR转录伙伴，并可能涉及替代代谢物和受体；低25(OH)D既可能是疾病结果也可能是原因；CYP24A1分解代谢造成补充反应个体差异。其意义在于将机制发现与临床分层、个体化补充及组织选择性VDR配体开发相连接。

三、关键技术与方法
该文为特刊社论/叙述性整合。所纳入原创研究包括：在立陶宛成人特应性皮炎患者91例和对照102例中对6个VDR基因多态性进行基因分型；采用基序分析、AlphaFold 3蛋白复合物建模及骨化三醇处理的U937巨噬细胞样细胞表达研究预测VDR/伴侣复合元件；其余为关于衰老表观遗传、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和唐氏综合征的叙述性综述，并引用DO-HEALTH分析。

四、主要结果
1. 特应性皮炎与VDR基因多态性（Bried?等）
在立陶宛成人特应性皮炎病例对照研究中，6个VDR多态性的基因型和等位基因频率在患者与对照间无差异；患者组内rs731236 G和rs1544410 T等位基因与血清25(OH)D高于30 ng/mL的较高几率相关，rs7975232 C等位基因与较低几率相关，rs11168293 T等位基因与嗜酸性粒细胞计数高于300 cells/μL相关。上述关联为名义性，未通过多重检验校正；作者认为VDR变异可能调节疾病相关生物标志物而非易感性。

2. VDR/伴侣复合元件（Popov等）
基于VDR染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）峰中仅11.5%含VDR/RXRA复合元件的全基因组数据，研究人员假设VDR与其他转录因子协同调控特应性和呼吸系统疾病相关基因。通过基序分析、AlphaFold 3建模及U937细胞表达研究，预测免疫基因中存在新的VDR/NR2C2和VDR/PPARG复合元件，IRF5反应最强，并提示VDR/NR2C2与VDR/RXRA元件间可能存在协同作用；结合未被直接证实，但提示VDR调控基因谱仍不完整。

3. 维生素D与衰老表观遗传（Guo等）
该叙述性综述讨论VDR信号可能对抗免疫、肌肉骨骼和神经组织中与衰老相关的表观遗传改变，并指出多数机制证据来自体外和临床前模型。DO-HEALTH分析中，omega-3补充使若干表观遗传时钟在三年内减慢2.9–3.8个月，omega-3、维生素D和运动仅对PhenoAge有叠加效应，而单用维生素D无显著影响。作者认为维生素D单药对衰老获益有限，主张血清监测、个体化滴定和多模式策略，补充主要限于有记录缺乏者。

4. 维生素D与MASLD（Fuentes-Barría等）
该叙述性综述指出，MASLD患病率高且药物选择有限，VDR信号与胰岛素信号、AMPK-mTOR能量感知、炎症及肝-脂肪轴交叉。由于研究设计、检测方法和25(OH)D阈值差异，临床结果不一致；除确诊缺乏外，主要肝病或代谢学会不推荐常规补充。作者将维生素D视为辅助而非主要治疗，与现行指南一致。

5. 唐氏综合征中的维生素D缺乏（Valle等）
该叙述性综述关注唐氏综合征，其中维生素D缺乏常见，且儿童补充后仍可持续存在，并与肌张力低下、体重超标、免疫失调和加速性肌少症并存。作者提出复合生物标志物组合，将25(OH)D与细胞因子、脂肪因子、肌因子及功能肌力指标结合，以指导个体化干预；同时指出最佳剂量和许多机制联系仍待确立。

五、讨论与结论
讨论部分指出，各贡献共同表明维生素D效应依赖遗传背景、基线状态、组织环境和VDR转录伙伴，并可能涉及替代代谢物和受体；低25(OH)D可能是疾病结果也是原因，CYP24A1分解代谢及遗传变异影响补充后25(OH)D升幅。作者呼吁采用个体化滴定和生物标志物指导策略，而非统一补充，并开展整合机制、临床结局和生活方式干预的长期设计良好的试验。骨与软骨方面，Guo等指出在基线状态充足者中，单用维生素D而不加钙的大型试验未显示骨折风险降低；心血管功能和癌症预防未作为专门主题讨论，仍是未来研究方向，且大型试验未显示维生素D在一般人群中的明确获益。

研究结论翻译：结论：本期特刊既展示了维生素D信号的范围，也展示了机制认识与临床实践之间仍然存在的距离。未来进展可能取决于三个互补方向：在疾病相关细胞和组织中绘制VDR的基因组和表观基因组靶点，以及视黄酸相关孤儿受体（RORs）、芳香烃受体（AhR）和肝X受体（LXRs）等替代代谢物和受体的贡献；根据遗传背景、基线维生素D状态和分解代谢能力对个体进行分层，而非将其作为同质群体治疗；开发组织选择性VDR配体，使治疗效应与钙化活性分离。回答维生素D信号可在何处、在何人以及何种剂量下被靶向，将需要分子、临床和群体水平证据的汇聚。