《International Journal of Molecular Sciences》：Platinum-Induced Toxicity and Zinc-Based Interventions: A Systematic Review of Preclinical Evidence
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锌可能通过抗氧化、抗炎和抗凋亡作用减轻铂类药物诱导的毒性。研究人员系统回顾了关于锌干预措施的临床前体内实验证据，重点关注器官保护、作用机制和抗肿瘤效果。研究人员检索了PubMed、Scopus、Web of Science及其他补充来源中针对大鼠和小鼠的研究。
锌可能通过抗氧化、抗炎和抗凋亡作用减轻铂类药物诱导的毒性。研究人员系统回顾了关于锌干预措施的临床前体内实验证据，重点关注器官保护、作用机制和抗肿瘤效果。研究人员检索了PubMed、Scopus、Web of Science及其他补充来源中针对大鼠和小鼠的研究。采用SYRCLE工具评估偏倚风险，并对结果进行叙述性综合。数据库检索共识别出1552条记录；经数据库和补充筛选后纳入25项研究。序列生成、分配隐藏和盲法方面的偏倚风险常不明确。多数研究涉及顺铂（cisplatin）；少数评估了卡铂（carboplatin）、奥沙利铂（oxaliplatin）或联合化疗。锌干预措施包括盐类、膳食补充剂、有机复合物和纳米制剂，主要在铂类药物暴露前给药。在肾脏、生殖、神经、肝脏、造血和心血管系统中均观察到保护性结果。提出的机制包括诱导金属硫蛋白（metallothionein, MT）、增强抗氧化防御以及调节炎症和凋亡。由于异质性，无法就制剂优越性得出结论。有限的荷瘤实验证据表明，锌诱导的金属硫蛋白可能降低顺铂活性，而柠檬酸铋锌（bismuth zinc citrate, BiZn）在所测试模型中保持了肿瘤控制效果。方法学缺陷、异质性和稀少的荷瘤证据限制了对其疗效和肿瘤安全性的可信度。这些发现支持进一步开展临床前研究，而非立即进行临床应用。
1. 引言
铂类化疗药物如顺铂（cisplatin）、卡铂（carboplatin）和奥沙利铂（oxaliplatin）仍是多种实体瘤治疗的核心，但其剂量依赖性肾毒性、神经毒性、性腺毒性等器官损伤限制了应用。氧化应激、线粒体功能障碍、炎症和失调的细胞死亡被认为是这些毒性的核心机制。锌作为必需微量元素，可通过诱导金属硫蛋白（metallothionein, MT）、调节氧化还原信号通路和稳定细胞膜发挥抗氧化、抗炎和抗凋亡作用。已有动物研究表明，锌预处理或联合处理可能通过MT诱导和活性氧缓冲减轻顺铂诱导的肾毒性及其他器官损伤。同时，新型锌制剂如锌盐、有机螯合物、氧化锌纳米颗粒（ZnO-NPs）及含锌纳米复合材料已被开发以增强生物利用度或靶向抗氧化效应。既往综述虽涉及铂毒性及锌干预的相关方面，但针对不同制剂、实验设置和临床证据的组合尚缺乏系统性整合。因此，本研究旨在系统评估大鼠和小鼠研究中常规锌盐、膳食补充、有机复合物及纳米制剂对铂类药物诱导毒性（PIT）的作用，按器官/系统和化疗方案组织发现，考察制剂和给药时机的影响，并整合有关MT、氧化应激、炎症和凋亡的证据，同时评估荷瘤证据以区分器官保护与抗肿瘤疗效的维持。
2. 方法
研究依据PRISMA声明报告，方案已在PROSPERO注册（CRD420261349354）。检索PubMed、Scopus和Web of Science从建库至2026年6月11日的文献，并使用自由词和受控词汇针对锌、铂类药物和啮齿动物模型。同时进行前后向引文检索及Google Scholar和ProQuest的补充检索。纳入标准为大鼠和小鼠体内研究，必须明确针对PIT下的一个或多个器官/系统，包含铂类药物和锌干预，且有毒性对照组。排除人体研究、体外研究及非同行评议文献。去重后由两名独立审稿人分两阶段筛选，冲突由第三人裁决。数据提取和SYRCLE质量评估同样由双人独立完成。因铂类药物、锌制剂、器官系统和结局指标的显著异质性，采用叙述性定性综合，将正常组织毒性和抗肿瘤疗效视为同等重要的转化潜力维度。
3. 结果
3.1 合格研究概况：共纳入25项研究（1989–2024年），多数测试顺铂，少数涉及卡铂、奥沙利铂或BEP方案（博来霉素+依托泊苷+顺铂）。锌制剂涵盖无机盐、膳食锌、有机复合物及纳米系统，通常作为预处理给药。两项关键异质性来源为锌制剂和给药时机。
3.2 质量评估：SYRCLE评估显示序列生成、分配隐藏和盲法多不明确，随机饲养常为高风险，但基线可比性、结局数据完整性和选择性报告方面多为低风险。
3.3 器官和系统特异性效应
3.3.1 肾毒性：顺铂模型中锌常诱导肾脏MT，但保护效果取决于情境。短程ZnSO4或ZnCl2预处理可强烈诱导肾MT并预防BUN升高和脂质过氧化，但在MT敲除小鼠中失效。ZnO-NPs、绿色ZnO-NPs及柠檬酸铋锌（BiZn）均显示出改善肾功能标志物、抗氧化防御和组织学的保护信号。
3.3.2 生殖和性腺毒性：锌的效果因制剂和时机而异。短程锌预处理未能完全防止顺铂引起的激素抑制，但长期口服ZnSO4可显著恢复精子参数和内分泌功能。ZnO-NPs尤其绿色ZnO-NPs在多项研究中表现出优于简单锌盐的保护作用。BEP模型中，含锌抗氧化鸡尾酒或单独锌补充促进了部分但非完全的生殖恢复。
3.3.3 神经毒性：顺铂和奥沙利铂分别诱导海马和外周神经损伤。绿色ZnO-NPs几乎使抗氧化酶恢复正常并恢复神经营养因子表达。锌与褪黑素联用在奥沙利铂模型中提供了最全面的保护。
3.3.4 肝毒性：在多因素抗氧化设计中，锌贡献了部分肝保护。ZnO纳米复合物（QACSB-ZnO）改善了肝功能指标、氧化应激和炎症标志物，并保留了肝组织结构。
3.3.5 骨髓和血液毒性：高锌饮食与卡铂诱导的髓毒性减轻相关，表现为CFU-GM存活率提高，伴随骨髓和肾脏MT mRNA增加。此证据仅限于一项研究。
3.3.6 心血管毒性：一项研究表明，顺铂后给予口服ZnO-NPs呈剂量依赖性改善血脂谱、心脏抗氧化防御和炎症标志物，但方法学不确定性降低了信心。
3.4 锌与铂类药物抗肿瘤疗效：三项荷瘤研究提供了关键证据。锌预处理在MBT-2膀胱肿瘤模型中增加了肿瘤MT并减弱了顺铂活性，但通过炔丙基甘氨酸抑制肿瘤MT可恢复肿瘤反应。在9L胶质肉瘤模型中，高锌饮食未降低卡铂活性，因为肿瘤未诱导MT。BiZn在SKNLP神经母细胞瘤模型中未降低顺铂的肿瘤控制效果。这些结果强调肿瘤MT的可诱导性是决定锌干预是否影响抗肿瘤疗效的关键因素。
4. 讨论
本系统综述显示锌干预可能减轻多个器官的PIT标志物，但MT响应性可能是解释保护效果变异的重要因素。锌制剂和给药时机显著影响观察到的效果，但纳米制剂与常规盐之间的差异需谨慎解读，因为名义剂量不可比。方法学局限性如随机化和盲法报告不足降低了信心。仅有少数研究使用荷瘤模型，因此器官保护信号不能自动转化为临床安全性。
4.1 机制综合：锌介导的正常组织保护涉及MT表达、抗氧化防御、炎症信号和凋亡的重叠变化。MT依赖的保护在MT敲除小鼠中得到最直接的证据支持。氧化应激减少与Nrf2/HO-1激活、NF-κB抑制和凋亡调节相关，但这些通路在不同模型中的因果作用尚未统一确立。重要的是，这些反应不能假定选择性地限于正常组织，肿瘤MT诱导可能与顺铂活性降低相关联。
4.2 证据空白与研究优先事项：首要任务是同一荷瘤实验中同时评估正常组织保护和抗肿瘤疗效。其次需确定保护机制在正常与肿瘤组织间是否存在差异，应配对测量MT、Nrf2/HO-1、NF-κB信号、氧化还原状态和凋亡，并结合遗传或药理学扰动检验因果作用。第三需定义可重复的干预条件，包括锌制剂、元素锌暴露量、给药途径和时机，并考虑基线锌状态、年龄、性别和物种等因素。充分样本量、随机化、分配隐藏和盲法评估是加强信心的必要条件。
5. 结论
锌干预与减轻铂类药物诱导的多种啮齿动物器官损伤相关，MT诱导、抗氧化防御变化、炎症信号和凋亡提供了解释，但因果支持因通路和模型而异。异质性和偏倚风险排除了关于比较疗效或最优给药方案的可靠结论。正常组织保护的证据远多于抗肿瘤疗效维持的证据，且在一个模型中肿瘤MT诱导与顺铂活性降低相关。这些发现支持进一步临床前研究，但未建立肿瘤安全性或证明临床实施的合理性。需要同时评估器官保护和肿瘤反应的研究来确定锌干预能否改善铂类化疗的治疗平衡。
