《Pharmaceuticals》：Multiomics in Precision Oncology: Emerging Diagnostic Modalities and Translation from Bench to Bedside
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癌症精准医学正超越静态、单一分析物的检测模式，转向对肿瘤生物学及治疗反应的动态观察。多组学（multiomics）方法整合基因组学（genomics）、转录组学（transcriptomics）、蛋白质组学（proteomics）、代谢组学（metabolom
癌症精准医学正超越静态、单一分析物的检测模式，转向对肿瘤生物学及治疗反应的动态观察。多组学（multiomics）方法整合基因组学（genomics）、转录组学（transcriptomics）、蛋白质组学（proteomics）、代谢组学（metabolomics）和表观基因组学（epigenomics）信息，为理解肿瘤异质性和治疗脆弱性提供了更全面的框架。本综述考察了临床可用、转化性及实验性方法的当前格局，涵盖CureResponse和Exacta等商业化平台、单细胞及空间技术、人工智能辅助的血浆多组学，以及包括BH3分析（BH3 profiling）和患者来源类器官（patient-derived organoid）药物筛选在内的功能性平台。我们还讨论了用于微小残留病（minimal residual disease, MRD）评估和复发监测的纵向液体活检方法。综合来看，这些技术可能通过实现对癌症日益多维、空间解析和纵向的评估，扩展传统活检的应用范围。然而，其临床实施仍受到分析标准化、数据整合、生物学解释、验证及已证实临床效用等方面的挑战限制。因此，多组学、单细胞和空间分析、人工智能以及功能性检测的融合，正在重塑精准肿瘤学——从描述肿瘤是什么，转向预测其可能的行为方式及对治疗的反应。
1. 引言
该部分阐述了多组学在精准肿瘤学中日益受到关注的原因，即其能够整合多个分子维度，提供比传统单一分析物方法更全面的肿瘤生物学特征描述。文章指出现有商业平台如CureResponse和Exacta可用于多组学数据整合，而传统NGS panel虽在指导靶向治疗中发挥基础作用，但无法完整捕捉肿瘤微环境（TME）的生物学复杂性。新兴技术包括单细胞多组学、空间转录组学和AI整合血浆多组学，以及功能性检测和患者来源类器官等，能够提供更动态的评估。同时，多组学面临数据整合、成本高昂等挑战，其临床价值需通过严格研究验证。
2. 多组学的一般概念
该部分介绍了多组学的定义，即对来自同一生物系统（此处为癌细胞）的两个或多个高通量生物数据集进行整合分析。多组学整合了基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等多个分子层面。与单一分子层面分析相比，多组学能够提供对生物学过程更全面的理解，有望实现更高的灵敏度。文章还详细介绍了各组学成分的特点：基因组学识别驱动肿瘤发生发展的遗传改变；表观基因组学研究DNA甲基化和组蛋白修饰等基因调控的可遗传变化；转录组学表征编码和非编码RNA的表达；蛋白质组学研究蛋白质丰度、相互作用和翻译后修饰；代谢组学分析反映癌细胞生化状态的小分子代谢物。此外，该部分还讨论了多组学数据整合的计算挑战，包括高维性、数据分布差异、批次效应、缺失值及非线性关系等，以及AI和机器学习在改进整合能力方面的作用。多组学整合还受限于生物样本的数量、质量和保存状态。
3. 文献检索策略
该部分说明本综述采用叙述性文献检索方法，使用PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库，辅以ClinicalTrials.gov及相关机构和监管来源的检索。优先纳入2020年至2026年间发表的同行评审研究，必要时纳入早期开创性研究。检索词包括"multi-omics"、"precision oncology"、"single-cell multiomics"、"spatial transcriptomics"、"liquid biopsy"、"functional precision medicine"、"BH3 profiling"、"patient-derived organoids"、"artificial intelligence"和"treatment response"等组合。由于是叙述性综述，未采用正式的PRISMA系统评价流程。
4. 实验技术
该部分介绍了新一代实验技术。单细胞多组学能够同时分析同一细胞内的不同分子模态，如将单细胞RNA测序与染色质可及性景观相结合，从而识别候选调控机制。在黑色素瘤免疫治疗研究中，单细胞转录组分析结合表观和功能分析，识别了与治疗反应相关的CD8+ T细胞状态。空间转录组学保留了转录本在组织切片中的位置信息，包括基于测序的平台（如Visium、Stereo-seq）和基于成像的方法（如MERFISH、Xenium、CosMx），并已逐步兼容福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织。AI整合的血浆多组学利用液体活检实现微创监测，如CancerSEEK检测和基于cfDNA片段化模式的分析，以及用于微小残留病（MRD）检测的个性化ctDNA监测方法。功能性医学检测直接测量患者来源活细胞对药物治疗的真实生物学反应，如EXALT-1试验中的药理学显微镜检查（pharmacoscopy）和动态BH3分析。类器官药物筛选将患者肿瘤细胞培养后暴露于药物并测量活性，如结直肠癌类器官研究显示84%的准确性，但SENSOR前瞻性试验因培养失败和疾病进展导致的高脱落率而提前终止。类器官建立的效率是限速步骤，周转时间和依赖动物来源基质也是限制因素。
5. 多组学在精准肿瘤学中的临床转化：临床试验与全球研究计划
该部分讨论了多组学临床转化的现状。TAILORx和MINDACT等研究验证了单分子层基因表达谱在指导早期乳腺癌化疗决策中的临床效用，但未证明整合多个组学层能提供额外临床获益。I-PREDICT和WINTHER等研究探索了更广泛的分子方法，但均未达到预设主要终点或缺乏对照组。MASTER研究和个性化OncoGenomics项目（POG）显示，整合DNA和RNA分析可为晚期癌症患者提供治疗依据，RNA表达数据在POG中贡献了67%的治疗决策信息。Know Your Tumour登记研究显示胰腺癌中分子匹配治疗与更长总生存期相关，但存在选择偏倚。RESILIENT和TuPro项目将多组学分析与功能性药物检测相结合，TuPro显示纳入多组学和功能数据后，治疗推荐与最终分子肿瘤委员会建议的一致性从42%提高至75%。ClinicalTrials.gov检索共识别出277项癌症多组学研究，其中206项为观察性研究，71项为干预性研究，仅5项为III期试验。
6. 商业化多组学平台
该部分介绍了两个商业化平台。cResponse将基因组分析与新鲜肿瘤组织的离体药物反应检测相结合，2026年一项研究显示其灵敏度为96.9%，特异度为76.9%，但仅有45例患者具有临床结局数据且缺乏对照组。Exacta ETA（百科全书式肿瘤分析）整合肿瘤组织DNA、循环肿瘤DNA、转录组分析、循环肿瘤细胞、免疫细胞化学、药物基因组学分析和功能性药物反应检测，回顾性研究显示客观缓解率（ORR）为48.1%，疾病控制率（DCR）为90.5%，但证据主要来自小规模非随机研究。两个平台均未被FDA批准用于临床，价格信息未公开。
7. 与传统方法相比，多组学方法在癌症诊断、检测和治疗中的优势
该部分阐述了多组学的优势：能够阐明基因组改变的功能后果而非仅编目DNA突变；更全面地表征肿瘤异质性；提供更好的预后分层和个性化治疗选择的生物学依据；通过整合不同生物层来源的互补生物标志物支持癌症预测和早期检测；识别内在和获得性治疗耐药机制；增强生物标志物发现；更全面地评估肿瘤微环境特征以预测免疫治疗反应；以及加速AI和ML算法在肿瘤学中的应用。
8. 多组学方法的挑战与局限性
该部分讨论了多组学面临的挑战：技术和分析前变异性，包括样本采集、处理、储存和测序过程中的差异；批次效应和可重复性问题；数据整合的复杂性，包括不同平台数据尺度、分布和高维性差异以及缺失值问题；统计和计算挑战，包括过拟合风险和深度学习算法的"黑箱"问题；生物学复杂性，包括肿瘤的时间异质性和分子层间动态相互作用；临床实施的障碍，包括缺乏标准化工作流程和前瞻性验证；经济考虑，多组学分析显著昂贵；以及伦理和公平获取问题，高成本和基础设施要求可能限制中低收入国家的可及性。
9. 结论与未来展望
该部分总结认为，多组学是推进精准肿瘤学最有前景的策略之一，能够提供超越传统单一分析物诊断方法的全面肿瘤生物学理解。随着分析技术发展、测序技术改进、自动化、实验室工作流程标准化和协调的生物信息学管道，多组学分析的可变性将降低，成本将下降。前瞻性多中心临床验证研究和标准化报告框架将加强支持多组学诊断常规实施的临床证据。从医疗保健角度看，多组学的长期价值取决于其能否在改善患者结局方面展示明确的临床效用。
