安罗替尼联合1??Lu-DOTA-TOC增强SSTR2阳性嗜铬细胞瘤模型抗肿瘤活性及网格蛋白依赖型内化研究

《Pharmaceuticals》：Anlotinib Enhances 177Lu-DOTA-TOC Antitumor Activity in an SSTR2-Overexpressing PC12 Pheochromocytoma Model Relevant to PPGL: Association with Cytoskeletal Remodeling and Clathrin-Sensitive Internalization

　　

摘要

背景：转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）是一种罕见的神经营养性恶性肿瘤，治疗手段有限。对于生长抑素受体（SSTR）阳性疾病，使用放射性标记的生长抑素类似物进行肽受体放射性核素治疗（PRRT）具有重要临床意义，因为PPGL患者中SSTR2高度表达。安罗替尼是一种在中国获批用于多种癌症的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，但在PPGL中仍处于研究阶段。本研究评估了安罗替尼是否能增强SSTR2过表达的PC12嗜铬细胞瘤模型中¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC的活性，并考察了内化情况。方法：构建了PC12-SSTR2细胞株及空载体对照。PC12-SSTR2细胞分别接受安罗替尼、¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC或二者联合治疗，以评估细胞活力、集落形成能力、凋亡、DNA损伤、细胞骨架形态及内化情况。使用氯丙嗪、毛霉素、EIPA和秋水仙碱探测内吞作用。携带PC12-SSTR2异种移植瘤的BALB/c裸鼠在安罗替尼第1天、第4天或第7天分别接受对照、单药治疗或联合PRRT治疗。结果：与单药治疗相比，联合治疗组的凋亡率显著升高（均p < 0.0001）。第14天时，序贯联合治疗组的肿瘤体积低于对照组（均p < 0.001）。在主要六组分析中，第4天与第1天比较仅具有边缘显著性（p = 0.0498），而第7天与第1天比较则无显著性差异（p = 0.1389）。安罗替尼将细胞相关¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC的相对内化比例从20.63 ± 2.41%提高至43.90 ± 3.57%（p < 0.0001）。氯丙嗪降低了安罗替尼预处理及未处理细胞中的该比例，与网格蛋白依赖型内化一致。结论：在该模型中，安罗替尼联合¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC增强了抗肿瘤活性。细胞骨架重塑及网格蛋白依赖型内化增加提示了一种可检验的机制；然而，因果关系尚未确立，且胞内绝对活性、滞留情况、最佳给药顺序及剂量学仍需进一步研究。