《Molecules》：Editorial: Bioactive and Nutritional Molecules: From Natural Sources to Therapeutic and Health Applications
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：天然产物在抗癌研究中持续占据独特地位，其不仅作为结构多样性分子的来源，也是揭示生物学机制和开发创新治疗策略的起点。本专刊“天然产物抗癌活性（第二版）”汇集了七项研究，涵盖海洋来源肽、木脂素（lignin）、百里醌（thymoquinone）半合成衍生物、姜黄
：天然产物在抗癌研究中持续占据独特地位，其不仅作为结构多样性分子的来源，也是揭示生物学机制和开发创新治疗策略的起点。本专刊“天然产物抗癌活性（第二版）”汇集了七项研究，涵盖海洋来源肽、木脂素（lignin）、百里醌（thymoquinone）半合成衍生物、姜黄素（curcumin）、植物提取物、含槲皮素（quercetin）与迷迭香酸（rosmarinic acid）的纳米结构递送系统，以及从麻风树属植物Jatropha ribifolia中鉴定的新二萜类化合物。尽管这些研究在化学和方法学上具有显著多样性，但其共同目标在于探究天然来源或受天然产物启发的物质如何干扰与肿瘤发生发展相关的生物学过程。值得注意的是，这些研究还体现了化学、生物学、计算科学和药理学方法的日益整合。研究人员不仅聚焦于细胞毒性效应的鉴定，还深入探讨了分子机制、信号通路、转录组响应、免疫调节、毒理学特征及药物递送策略。综合来看，这些贡献为当前天然产物抗癌研究的多维格局提供了一个代表性缩影。
论文解读文章
一、研究背景与问题
天然产物在抗癌药物研发中始终扮演着不可替代的角色。其化学结构的复杂性和多样性为发现新型抗肿瘤分子骨架提供了丰富资源，同时天然产物与细胞内多条信号通路的交叉互作也为揭示肿瘤生物学机制和开发创新干预策略开辟了独特路径。然而，当前该领域面临多重挑战：其一，大量天然来源的活性分子虽表现出体外细胞毒性，但其精确的分子靶点和作用机制尚不明确；其二，复杂提取物和天然高分子材料的化学表征与标准化存在困难，导致活性成分与疗效之间的因果关系难以建立；其三，许多具有潜力的天然化合物受限于水溶性差、稳定性不足和生物利用度低等理化性质缺陷，难以转化为临床可用的治疗制剂；其四，单一的表型观察已不足以支撑现代抗癌药物研发的需求，亟需将化学、生物学、计算科学和药理学等多学科方法加以整合。正是基于上述背景，本专刊汇集了七项研究，旨在从化学多样性、机制解析、计算整合、安全性评价和递送策略等多个维度，系统展示当前天然产物抗癌研究的前沿进展与整合趋势。
二、研究内容与总体结论
本专刊的七项研究覆盖了从海洋生物、木本植物、药用植物到半合成衍生物和纳米制剂等多种来源与类型的天然产物抗癌候选物质。研究总体表明，天然产物及其衍生物能够通过调控凋亡通路、抑制增殖和迁移、调节免疫应答、干预多条癌症相关信号通路等机制发挥抗肿瘤活性；同时，将转录组学、网络药理学、分子对接和分子动力学模拟等计算与系统生物学方法整合入传统药理学研究，可显著提升机制假设的生成与验证效率。此外，毒理学评价和纳米递送系统的引入表明，安全性、选择性和生物利用度等药理学属性已成为天然产物抗癌研发路径中不可分割的组成部分。总体结论是，天然产物抗癌研究的未来取决于多学科整合而非单一方法学突破，从活性鉴定走向结构、机制、毒理与递送的一体化研究范式。
三、主要关键技术方法
研究人员综合运用了多种关键技术方法：体外肿瘤细胞模型用于评估增殖抑制、凋亡诱导、迁移和黏附能力；体内异种移植或同种移植瘤模型用于验证抗肿瘤效果；转录组测序（RNA-seq）用于全基因组表达谱分析和差异表达基因鉴定；网络药理学用于预测化合物-靶点-通路关联；分子对接和分子动力学模拟用于解析化合物与靶蛋白的相互作用模式；流式细胞术用于细胞周期和凋亡检测；免疫组织化学和蛋白印迹用于信号通路蛋白表达分析；急性毒性实验、血液学与生化分析、组织病理学检查和遗传毒性评估用于安全性评价；聚合物纳米纤维静电纺丝技术用于药物共递送系统的构建。样本来源方面，研究涉及人结直肠癌细胞系HCT116、人黑色素瘤细胞系SK-MEL-28、人胶质母细胞瘤细胞系U-87 MG、人黑色素瘤细胞SH-4、人角质形成细胞HaCaT以及小鼠乳腺癌4T1细胞和肉瘤180模型等。
四、研究结果
- 1.
化学多样性与抗癌候选物的发现
Zhang等从仿刺参（Apostichopus japonicus）中分离获得富含组氨酸的肽rAj-HRP。在HCT116结直肠癌细胞中，该肽抑制了细胞增殖、迁移和细胞外基质黏附，并影响细胞骨架结构，同时诱导凋亡并调控表皮生长因子受体（EGFR）相关信号通路，包括AKT、磷脂酶Cγ（PLCγ）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和c-Jun，并降低基质金属蛋白酶2（MMP2）表达。体内实验显示肿瘤体积和重量显著减小且不影响体重。
Kashimoto等利用微波辅助酸催化溶剂分解法从日本柳杉和蓝桉中获得低分子量木脂素。该木脂素通过上调肿瘤坏死因子α（TNF-α）、Fas和FasL并抑制核因子κB（NF-κB）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路影响肿瘤细胞活力；荷瘤小鼠中重复给药抑制肿瘤生长并伴随胱天蛋白酶3（caspase-3）活性升高。
Souza等从Jatropha ribifolia中鉴定了8个此前未报道的大环二萜类化合物ribifolones A–H。其中jatrophone对SK-MEL-28黑色素瘤和HCT116结直肠癌细胞表现出最强细胞毒性，ribifolone C显示中等活性。
- 2.
从抗癌活性到机制解析
Zhang等进一步将rAj-HRP的细胞效应与EGFR相关信号和凋亡通路联系起来，提供了分子层面的证据。
El-Far等研究了新合成的百里醌衍生物TQFL19在三阴性乳腺癌模型中的作用。TQFL19对受试癌细胞系的细胞毒性高于母体化合物百里醌，诱导凋亡和细胞周期阻滞；在4T1同种移植模型中抑制肿瘤生长、迁移和转移。
Mashozhera等通过全基因组表达谱分析发现姜黄素处理U-87 MG胶质母细胞瘤细胞后鉴定出5036个差异表达基因和13条失调的癌症相关通路，包括MAPK、Ras、转化生长因子β（TGF-β）、Wnt、细胞因子和TNF相关信号通路。
- 3.
组学、网络药理学与分子建模的整合
姜黄素的转录组分析提供了细胞响应的全貌视角；J. ribifolia研究则将网络药理学、分子对接和分子动力学模拟与实验细胞毒性数据相结合，网络药理学提示磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-雷帕霉素靶蛋白（PI3K-AKT-mTOR）轴的参与，分子建模用于解析化合物与蛋白的相互作用。
- 4.
安全性、免疫调节与药物递送
Costa等对飞扬草（Euphorbia hirta）叶盐提取物进行了植物化学表征、急性毒性、血液学与生化分析、组织病理学、遗传毒性评估及肉瘤180模型抗肿瘤实验。该提取物体内外均显示抗肿瘤活性，肿瘤重量减少约70%，未观察到死亡、主要器官损伤或遗传毒性，并伴随多种细胞因子的免疫调节响应。
Stoyanova等针对槲皮素和迷迭香酸水溶性低、稳定性差和生物利用度不足的问题，开发了聚乳酸/聚乙二醇（PLA/PEG）复合纳米纤维用于两化合物共递送，实现高包封效率和双相释放曲线；SH-4黑色素瘤细胞和HaCaT角质形成细胞评估显示抗癌活性且对正常细胞模型毒性较低。
五、讨论与结论
讨论部分强调，天然产物抗癌研究的未来依赖于多学科整合。化学表征需与生物表型保持关联，机制假设需经实验验证，计算预测需结合分子与细胞证据解读，生物疗效需与安全性、选择性、药代动力学和递送能力统筹考虑。对于复杂提取物和天然材料，可重复的化学表征和标准化至关重要；对于分离化合物和衍生物，分子靶点的鉴定和实验验证仍是关键步骤；计算和系统生物学方法虽可有效生成假设，但其预测需实验确认；递送与制剂方面的进展对克服溶解性、稳定性和生物利用度限制日益重要。
研究结论为：本专刊的七项贡献跨越不同生物来源、分子类别、癌症模型、实验策略和临床前开发阶段，反映了从生物活性鉴定向化学结构、分子机制、肿瘤生物学、安全性和治疗递送整合理解的渐进转变。发现、机制、计算、毒理学和制剂正日益成为同一研究过程中相互关联的组成部分。同时，这些研究提醒我们，有前景的实验活性只是抗癌药物发现的起点而非终点，靶点验证、选择性、可重复性、标准化、药代动力学、生物利用度和合适的实验模型仍是未来开发不可或缺的考量因素。多学科整合有望将具有前景的天然产物及受其启发的分子转化为经实验验证且具有药理学意义的抗癌候选物。
