绿原酸（CGA）改善认知障碍的多通路机制：从肠–脑轴到神经退行性病变的综合综述

《Molecules》：Potential Mechanisms of Chlorogenic Acid in Cognitive Impairment: A Comprehensive Review

　　

认知障碍（CI）是一种临床综合征，主要影响学习、记忆、感知和问题解决等认知功能。其病因具有异质性，包括神经性、精神性、代谢性、血管性、毒理学及年龄相关因素。目前临床实践中尚无特异且有效的药物治疗CI。作为膳食中含量最丰富的多酚之一，绿原酸（CGA）表现出多种生物学效应，近期在认知神经科学领域受到日益关注。研究人员总结CGA改善认知障碍的机制，涵盖神经保护、肠–脑轴调节、神经炎症抑制、氧化应激抑制、自噬促进、凋亡抑制以及淀粉样β蛋白（Aβ）形成抑制。涉及信号通路包括激活蛋白激酶C（PKC）、核因子E2相关因子2/过氧化物酶体增殖物激活受体（Nrf2/PPAR）和核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件（Nrf2/ARE）通路，以及抑制Toll样受体4/核因子-κB（TLR4/NF-κB）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/转录因子EB（mTOR/TFEB）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和c-Jun N末端激酶/c-Jun（JNK/c-Jun）通路。本文概述CGA当前进展，涉及其化学属性、膳食来源、药物代谢及其在神经退行性疾病中发挥疗效的机制基础。

1. 引言
认知障碍（CI）是主要影响学习、记忆、感知和推理等高级认知功能的临床综合征，严重程度从轻度认知下降至痴呆不等，老年人群常见且患病率随年龄增长和受教育程度降低而升高。CI可导致体力活动减少、躯体残疾、社交参与丧失、痴呆风险升高及医疗支出增加。已认识的致病机制包括神经保护机制受损、肠道菌群稳态及代谢物改变、慢性神经炎症、氧化应激与自噬失调以及Aβ沉积的直接神经毒性。轻度认知障碍（MCI）、血管性认知障碍和痴呆（VCID）及阿尔茨海默病（AD）现有治疗仅提供有限症状或疾病修饰获益，预防和治疗CI已成为重要研究优先事项。膳食多酚适度摄入可改善CI；CGA是膳食摄入最丰富的多酚，日摄入可达毫克至克级，动物研究显示其治疗CI的效能，本综述聚焦老年年龄相关CI，涵盖从正常年龄相关认知下降到MCI和AD痴呆的连续谱。

2. 文献检索与选择
研究人员检索PubMed数据库，时间范围为1992年11月1日至2026年7月2日，最终检索日期为2026年8月13日；检索词结合主题词和自由词，包括chlorogenic acid、5-caffeoylquinic acid及cognitive impairment、cognitive decline等。去除重复并筛选249,900条记录后，最终107项研究符合纳入标准。纳入原始体内、体外和随机对照试验，要求CGA为主要干预并报告认知相关结局；排除预印本、会议摘要、病例报告、重复文献和撤稿文献。提取物种/细胞、模型、剂量、给药途径、疗程、对照、结局和机制。由于为叙述性综述，未采用正式偏倚风险评估工具，而是基于研究设计、样本量、随机/盲法、模型效度、剂量相关性、认知结果客观性和证据直接性进行叙述性质量评价。肝脏和肠道研究因与肠–脑轴相关而纳入主体综述；不涉及认知结果的研究按细胞类型单独标识为间接证据。研究结果按机制进行叙述性综合。

3. 绿原酸的化学性质
CGA即5-咖啡酰奎宁酸（5-CQA），为天然酚酸，由咖啡酸与奎宁酸酯化形成，含邻羟基。在传统中药系统药理学数据库（TCMSP）中分子标识为MOL001955。CGA呈白色至淡黄米色粉末，密度1.7±0.1 g/cm³，分子式C₁₆H₁₈O₉，分子量354.31 g/mol，熔点约205–209 °C，25 °C水中溶解度为40 mg/mL。

4. 绿原酸的来源
CGA不能由动物或人体从头合成，须从膳食获得。其广泛分布于甘薯、马铃薯、亚洲梨、苹果和咖啡等食用植物，也丰富存在于金银花、菊花、黄柏、菊苣根、伯乐树、茴香、杜仲、五味子、刺五加、Aralia nudicaulis L.和桑黄等传统中药中，不同来源含量存在差异。

5. 绿原酸的药代动力学
5.1. 安全性
纳入CGA补充系统综述和meta分析的随机临床试验未报告不良事件，提示CGA在人体一般耐受良好，但证据基础有限且异质。小鼠暴露于膳食CGA 0.2%（2000 ppm）10周未见毒性反应，体重、肝脏和肠道重量均未受影响。
5.2. 药代动力学
CGA口服生物利用度低。大鼠胃给药2.25 μmol CGA后5 min，门静脉完整CGA仅0.12 μmol/L，腹主动脉0.04 μmol/L；原位肠灌流显示净吸收为灌注通量的8%，血浆和胆汁未检出完整CGA，胆汁排泄<0.4%，提示肠肝循环有限。进入大肠后，CGA被微生物酯酶水解为咖啡酸和奎宁酸；人粪提取物2 h内将21 μg中的8 μg CGA转化为咖啡酸，大肠杆菌1 h水解约80%。CGA经还原、甲基化、硫酸化和葡萄糖醛酸化生成11种关键代谢物，主要为二氢咖啡酸、二氢阿魏酸和3-(3-羟基苯基)丙酸；与Streptococcus salivarius等微生物相互作用可抑制其吸收和排泄。CGA及其代谢物可在脑或脑脊液检测，但血脑屏障（BBB）通透性一般较低，转运机制尚未完全阐明；有限脑暴露可能贡献神经营养和神经保护作用，其结构相似性提示可能经单羧酸转运体（MCTs）或有机阴离子转运多肽（OATP）家族跨内皮转运。

6. 绿原酸治疗认知障碍的潜在机制
6.1. 神经保护作用
CGA通过多机制协同发挥神经保护作用。其可保护前额叶、海马CA1和CA3区存活神经元，防止脑源性神经营养因子（BDNF）耗竭，稳定BDNF以维持突触传递长时程增强（LTP），促进神经发生、突触可塑性和学习记忆。CGA上调胎鼠中缝核神经元突触蛋白I表达，促进5-羟色胺（5-HT）释放；并抑制氧化多巴胺与α-突触核蛋白（α-syn）相互作用，减少α-syn异常聚集和多巴胺能神经元死亡。CGA增强酪氨酸羟化酶（TH）表达并保护多巴胺能神经元，改善三甲基氯化锡（TMT）诱导的乙酰胆碱紊乱，调节细胞内Ca²⁺稳态，减轻谷氨酸过度刺激所致兴奋毒性，并与蛋白激酶C（PKC）通路相关。免疫微环境方面，CGA增强IL-4、IL-13并抑制TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-2释放；能量代谢方面，HepG2间接证据提示其上调糖酵解、三羧酸循环（TCA）和线粒体呼吸链，促进ATP合酶表达，但该证据不直接证明神经元机制。

6.2. 肠–脑轴调节
肠–微生物–脑轴是连接肠道与脑的双向通信网络，涉及短链脂肪酸（SCFAs）等微生物代谢物信号、肠屏障完整性和中枢神经炎症级联。SCFAs调节突触可塑性和神经递质水平，并影响神经炎症和神经退行过程；产SCFAs有益菌（如Clostridiales）与机会致病菌（如Helicobacter）的动态平衡通过系统炎症状态影响认知。CGA灌胃可从菌群结构和代谢维度改善肠道微生态。结构上，CGA是否特异性增加Lachnospiraceae尚待直接证实，但可抑制Helicobacter增殖并降低Firmicutes/Bacteroidetes（F/B）比值，恢复菌群稳态，减轻结肠炎症并改善结肠免疫微环境。代谢上，CGA可提高小鼠粪便乙酸、丙酸和丁酸水平，SCFAs有助于重塑菌群平衡、维持屏障完整性、激活肠干细胞并促进上皮再生。间接证据提示CGA通过菌群调节色氨酸代谢，抑制小鼠海马有害代谢物犬尿氨酸积累，并经Nrf2/PPAR通路改善海马依赖空间记忆相关免疫谱。

6.3. 抑制神经炎症
神经炎症由中枢神经系统神经免疫细胞介导，小胶质细胞极化状态是核心环节。M1型小胶质细胞分泌促炎因子损伤神经元，M2型抑制炎症并发挥神经保护作用。CGA可抑制BV-2小胶质细胞向M1极化并促进M2极化，减轻神经炎症和认知功能障碍。炎症级联中，活化小胶质细胞释放趋化因子招募外周免疫细胞，人中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）作为关键炎症蛋白酶可间接促进促炎因子释放并损伤神经元和突触功能，CGA已被证实可有效抑制HNE活性。信号转导方面，Toll样受体4/核因子-κB（TLR4/NF-κB）通路激活可释放大量炎性因子、破坏BBB和脑白质完整性并导致CI；富含CGA的咖啡可下调TLR4/NF-κB通路，减轻TMT诱导的神经炎症并抑制星形胶质细胞和小胶质细胞过度激活。SRC作为NF-κB上游激活因子参与炎症信号并与认知缺陷相关，浆果提取物中的CGA可能抑制Src活性，但尚需分离CGA在神经元或认知模型中证实。CGA减轻神经炎症还可能涉及更广泛的系统免疫调节。

6.4. 抑制氧化应激损伤
氧化应激驱动神经元易损并破坏神经元存活所需基础代谢稳态，加速神经退行性病变和认知下降。CGA凭借酚羟基结构具有多层抗氧化能力。其可直接清除自由基，供氢中和羟自由基和超氧阴离子，形成蛋白-多酚复合物限制自由基扩散，并具有DPPH清除活性，还可通过快速电子转移修复嘌呤核苷酸氧化自由基加合物；在过氧亚硝酸盐相关病理中亦具清除能力。酶活性方面，CGA下调NADPH氧化酶（NOX）和双氧化酶2（DUOX2），抑制线粒体活性氧生成，并非共价结合黄嘌呤氧化酶黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）辅因子位点，干扰电子传递。内源性抗氧化方面，CGA上调铜/锌超氧化物歧化酶（SOD1）和锰超氧化物歧化酶（SOD2），逆转脑缺血或谷氨酸暴露所致超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）活性下降，并调节脂质过氧化终产物丙二醛（MDA）水平及硫氧还蛋白表达。信号层面，CGA激活Nrf2/ARE通路，促进Nrf2核转位并增加血红素加氧酶-1（HO-1）和NAD(P)H醌脱氢酶1（NQO1）表达，保护异氟烷（ISO）诱导的认知障碍；还可将Fe³⁺还原为Fe²⁺并抑制Fe²⁺自氧化。

6.5. 促进自噬
自噬是经溶酶体降解并回收受损细胞器和大分子的细胞机制，其稳态对神经元正常生理活动至关重要，自噬–溶酶体通路失调是认知功能障碍的重要病理机制。p62/SQSTM1结合微管相关蛋白1轻链3（LC3）介导泛素化蛋白聚集体靶向递送至自噬体，p62积累常被视为自噬流阻断标志。Aβ_25–35沉积及Tau过度磷酸化和聚集可诱导自噬，又因清除受损而加重。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是自噬起始关键负调控因子；转录因子EB（TFEB）为溶酶体生物发生主调控因子，mTORC1磷酸化其Ser211促进TFEB与14-3-3蛋白结合并滞留胞质，抑制mTORC1则促TFEB去磷酸化核转位并激活通路；组织蛋白酶D（Cathepsin D）在酸性条件下激活，参与终末降解。研究显示CGA抑制mTOR/TFEB通路，恢复APP/PS1 AD模型小鼠脑内自噬流稳态，抑制Aβ_25–35诱导的SH-SY5Y细胞过度自噬体形成，增强溶酶体酸化和降解活性并上调Cathepsin D；CGA降低LC3-II/I比值和p62水平，伴mCherry⁺GFP^?斑点增加、溶酶体功能增强和氯喹（CQ）敏感保护，提示清除蓄积自噬体并恢复受损自噬流。CGA还可降低PTEN诱导假定激酶1（PINK1）表达以减轻Aβ_1–42诱导的线粒体自噬，上调线粒体融合蛋白2（MFN2）恢复线粒体融合，并升高PRKAA1（AMPK）mRNA、降低MTOR mRNA，增加ATG101、ATG13、ULK1和SQSTM1（p62）转录，而ATG5呈下降趋势。

6.6. 抑制凋亡
CGA可抑制神经元凋亡，并在氧化应激和兴奋毒性模型中验证。机制上，CGA靶向丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族，抑制H₂O₂诱导的c-Jun N末端激酶（JNK）和p38 MAPK异常磷酸化，阻断凋亡信号启动；间接证据提示其还可剂量依赖性逆转ERK1/2和Akt蛋白下调，重新激活存活信号。上述作用逆转线粒体凋亡通路关键事件，包括上调Bcl-2、下调Bad、抑制细胞色素c释放入胞质，保留pro-caspase-3并抑制其裂解为活性caspase-3，减少神经元核浓缩和DNA片段化。体内研究显示口服CGA经JNK/c-Jun通路逆转小鼠海马CA1区和齿状回（DG）神经元损伤，表现为嗜酸性胞质减少、核固缩和核溶解受抑、存活神经元Nissl物质丰富；JNK/c-Jun异常激活与神经元凋亡及神经退行性疾病关键病理相关。

6.7. 抑制淀粉样β蛋白形成
Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶（主要为β位点APP切割酶1，BACE1）和γ-分泌酶顺序切割产生，生理状态下合成与清除动态平衡；脑外Aβ异常升高可抑制海马LTP，是记忆损害的关键启动因素。Aβ单体易自组装为可溶性寡聚体（神经毒性最强），再形成原纤维和不溶性斑块；Aβ过度积累不仅直接诱导突触和神经毒性，还驱动Tau磷酸化和聚集，促进神经原纤维缠结并导致CI。咖啡多酚、分离5-CQA及茄尼醇-CGA纳米胶束显示干预潜力：咖啡多酚可直接降解预形成Aβ原纤维并促其解聚；分离5-CQA调节脑Aβ清除，降低APP/PS2转基因小鼠Aβ沉积和斑块负荷，改善认知行为并减轻神经元丢失；CI@SPK纳米胶束降低APP/PS1小鼠Aβ斑块负荷并抑制神经炎症，协同改善学习记忆缺陷。

7. 人体证据与转化局限
CGA改善认知功能的人体证据仍有限。Saitou等随机双盲安慰剂对照试验最具直接信息：38名健康受试者接受添加CGA饮料或安慰剂16周，采用CNS生命体征（Cognitrax）评估，CGA组运动速度、精神运动速度和执行功能域评分显著提高，转移注意测试改善，血载脂蛋白A1和转甲状腺素蛋白升高。但该试验样本量小、受试者为健康人而非CI或痴呆患者、干预仅16周、使用添加CGA饮料而非纯化补充剂，且未报告绝对日剂量、未测循环CGA及代谢物、未评估脑暴露，难以确定剂量–反应关系。其他可提取细节的人体RCT仍少，尚无研究直接比较细胞实验CGA浓度与人体可达循环或脑暴露。临床前动物剂量如沙鼠短暂前脑缺血30 mg/kg CGA预处理、斑马鱼高血糖联合慢性应激50、100或200 mg/kg CGA、东莨菪碱记忆缺陷小鼠CGA与cilomilast合用，均不能直接换算为人体暴露，缺乏细胞浓度、人体循环浓度和脑组织浓度间的桥接数据。制剂差异少比较，实验剂量通常远高于习惯膳食摄入，长期高剂量安全性数据不足。未来需更大更多样人群、明确CGA剂量制剂和疗程、直接测循环代谢物和脑暴露、建立临床前与人体可达暴露的定量比较并系统评估长期高剂量安全性。

8. 结论
本综述总结CGA改善认知障碍的潜在机制，目前证据主要为临床前。CGA可能通过神经保护、调节肠道菌群组成和代谢物、抑制神经炎症、减少氧化应激损伤、调节自噬和凋亡及抑制Aβ形成等多通路发挥保护作用，涉及JNK/c-Jun、TLR4/NF-κB、Nrf2/PPAR、Nrf2/ARE和mTOR/TFEB等通路。尽管CGA作用机制广泛，针对认知障碍患者的临床研究仍有限，且缺乏对CGA安全性、毒性、致畸性和致癌性的综合研究，某些通路机制仍需进一步研究。尚需更多临床前和临床研究确定CGA对认知障碍患者的治疗有效性。