《Cancers》：Carcinoembryonic Antigen (CEA) as a Therapeutic Target in Medullary Thyroid Cancer (MTC)
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背景/目的：甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer, MTC）是一种罕见的侵袭性神经内分泌恶性肿瘤，起源于滤泡旁C细胞。尽管发病率低，但历史上MTC约占甲状腺癌相关死亡病例的13.4%。晚期疾病的生存结局仍然有限，一项历史队列报告显示I
背景/目的：甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer, MTC）是一种罕见的侵袭性神经内分泌恶性肿瘤，起源于滤泡旁C细胞。尽管发病率低，但历史上MTC约占甲状腺癌相关死亡病例的13.4%。晚期疾病的生存结局仍然有限，一项历史队列报告显示IV期MTC的10年生存率为21%，这支持了对新型治疗方法的需求。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）是一种在正常成人组织中低表达的胎儿糖蛋白，在多种恶性肿瘤中升高，并在癌变、转移和治疗耐药中发挥既定作用。在MTC中，肿瘤性C细胞同时产生CEA和降钙素，血清和肿瘤相关CEA水平相对于健康组织显著升高。超过一半的MTC患者表现出CEA升高，且强烈的CEA免疫组化染色与侵袭性、播散性疾病相关，凸显了其作为生物标志物和研究性治疗靶点在疾病中的潜在用途。对于MTC，手术是可切除局部区域疾病的主要手段，目标是在可能的情况下进行完全手术切除。系统性治疗通常保留用于结构性进展、不可切除、有症状或有威胁的晚期疾病，选择性RET抑制剂用于RET突变型疾病，多激酶酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）作为额外的治疗选择。尽管TKIs改善了无进展生存期，但治疗可能受到毒性和随时间发展的耐药的限制。这些局限性强调了需要能够实现更持久疾病控制和改善总生存期的新型治疗策略。鉴于CEA与肿瘤负荷、疾病进展和侵袭性病理学的强烈关联，CEA代表了MTC中一个有前景的研究性治疗靶点。方法：进行了一项叙述性文献综述，以评估癌胚抗原（CEA）作为甲状腺髓样癌（MTC）的治疗靶点和生物标志物。检索于2025年和2026年在PubMed/MEDLINE、Embase、Cochrane Library、Scopus、Web of Science和ClinicalTrials.gov中进行。结论：现有文献支持进一步研究将CEA靶向作为MTC的一种治疗策略。然而，CEA尚未成为临床验证的治疗靶点，且临床试验数据仍然有限。
论文主体部分总结如下：
1. 引言
甲状腺髓样癌（MTC）是一种罕见的侵袭性甲状腺癌亚型，起源于神经嵴来源的滤泡旁C细胞，占甲状腺恶性肿瘤的1-2%。尽管罕见，但历史上MTC约占甲状腺癌相关死亡病例的13.4%。MTC的不良预后反映了多种因素，包括疾病分期、肿瘤负荷、转移分布、分子状态和生物标志物动力学。约10%的临床明显MTC患者在诊断时已存在远处转移。在一项包含899名MTC患者的历史队列中，IV期疾病的10年校正生存率为21%。癌胚抗原（CEA）是一种在胎儿发育过程中产生的糖蛋白，在正常成人上皮组织中低水平表达。升高的CEA浓度与多种恶性肿瘤的发展相关。因此，CEA血清浓度被用于辅助和指导多种癌症的诊断、预后、疾病和治疗耐药监测。在MTC中，滤泡旁C细胞产生降钙素和CEA，它们被用作疾病进展、严重程度和复发的标志物。局部或可切除MTC的主要治疗选择是完全手术切除肿瘤和淋巴结转移。系统性治疗通常保留用于结构性进展、不可切除、有症状或有威胁的晚期疾病。对于RET突变型晚期MTC，首选选择性RET抑制剂如selpercatinib，而多激酶抑制剂如vandetanib和cabozantinib仍是额外的治疗选择。尽管有一定疗效，TKIs可能受限于毒性和获得性耐药的发生。这些局限性表明需要新的治疗策略来改善患者预后。CEA是一个值得在MTC中研究的靶点。
3. CEA生物学特性及作为治疗靶点的理论基础
3.1 CEA/CEACAM5的结构与生理功能
癌胚抗原（CEA）基因家族属于免疫球蛋白（Ig）超家族，由众多氨基酸组成和功能各异的糖蛋白组成。CEA家族分为两组：癌胚抗原相关细胞粘附分子（CEACAMs）和妊娠特异性糖蛋白（PSGs）。CEA具有多种生理和病理生理功能；例如，CEACAMs在胚胎发育过程中至关重要，细胞间粘附促进器官发育。然而，CEA也在癌症发展中起关键作用，目前CEACAM5/CD66e因其在血清和肿瘤中水平升高而被用作生物标志物或治疗靶点。本综述中，“CEA”在讨论治疗靶向时特指CEACAM5。
3.2 在正常组织与MTC中的表达模式
在正常条件下，CEA在胃肠道和其他成人上皮组织中表达，而健康个体的血清CEA浓度通常较低，通常低于5 ng/mL。这种正常的表达与CEA定向疗法潜在的靶上/脱肿瘤毒性相关。相比之下，CEA在许多肿瘤中过表达，并且在癌症患者的血清中水平升高。在一项对来自120种不同肿瘤类型的13,725份样本进行的组织微阵列研究中，在54.2%的肿瘤中检测到CEA。CEA与高级别肿瘤和侵袭性生长显著相关。在MTC中，血清CEA（sCEA）被用作指示疾病状态和进展的诊断生物标志物。
3.3 作为靶点的应用基础（肿瘤定位、免疫原性）
由于CEA在肿瘤中过表达而在正常组织中表达相对有限，目前它被用作多种恶性肿瘤的诊断生物标志物和治疗工具。MTC中的血清CEA（sCEA）水平目前被用作生物标志物和预后指标，sCEA水平超过100 ng/mL与进展性和转移性疾病相关。然而，有效的靶向需要临床上相关病灶上存在足够的膜可及性CEACAM5，并且表达可能是异质性的。正在研究的CEA定向方法包括CAR T细胞疗法、基于抗体的疗法、放射免疫疗法和疫苗疗法。
4. CEA靶向治疗的临床前证据
临床前研究支持CEA作为MTC及其他领域的研究性治疗靶点。早期工作表明，碘-131（131I）或钇-90（90Y）放射性标记的抗CEA单克隆抗体有效结合CEA阳性的MTC异种移植物并抑制小鼠体内肿瘤生长。后续研究通过两步预靶向系统推进了这种方法，该系统诱导了持续的肿瘤生长停滞和组织学纤维化。预靶向递送增强了MTC特异性结合，并在CEA表达的MTC和结直肠异种移植物中实现了长期稳定。将预靶向CEA放射免疫疗法与化疗药物紫杉醇或多柔比星联合使用，紫杉醇联合用药延长了肿瘤生长抑制，并在一个动物中产生了完全缓解。随后，抗血管生成药物贝伐珠单抗预处理后进行抗CEA放射免疫疗法，进一步改善了肿瘤控制。最近，工程化的CEA特异性嵌合抗原受体（CAR）T细胞选择性识别并杀死CEA阳性的MTC细胞系，并在体内完全根除了MTC异种移植物。在非MTC实体瘤中的广泛工作也为CEA定向方法提供了间接的转化支持，包括抗体药物偶联物（ADCs）、双特异性抗体和疫苗。
5. CEA靶向治疗的临床评估
CEA靶向治疗在MTC中的临床研究仍然有限。早期使用131I标记的MN-14 F(ab')2的放射免疫疗法临床试验显示了清晰的肿瘤定位和大多数患者的疾病稳定。一项前瞻性、多中心、单臂II期试验评估了预靶向抗CEA放射免疫疗法在进展性转移性MTC中的应用。根据RECIST标准，疾病控制率（定义为客观缓解或至少持续6个月的疾病稳定）为76.2%，包括一例持续至少40个月的完全缓解。中位无进展生存期和总生存期分别为13.6个月和43.9个月。3-4级血液学毒性发生率为54.7%。主动免疫策略也显示出可以诱导CEA定向免疫。一项树突状细胞疫苗加载CEA和降钙素肽引发了CEA特异性T细胞反应和迟发型超敏反应。一些患者显示出生化改善和疾病稳定。已完成的MTC研究表明，CEA靶向放疗可以在选定患者中产生影像学疾病稳定和生物标志物变化，疫苗策略可以诱导CEA反应性免疫，而持久的客观缓解仍不常见。在非MTC癌症中的经验为未来MTC的CEA研究提供了间接的转化支持，但也揭示了严重的靶上/脱肿瘤毒性等挑战。
6. CEA作为诊断和预后生物标志物
血清CEA几十年来一直被用作降钙素的辅助生物标志物，用于MTC的诊断和监测。当前指南在术后监测中纳入CEA和降钙素，随访强度由生物标志物动力学特别是倍增时间决定。在诊断性能方面，CEA在检测MTC方面的敏感性和特异性通常低于降钙素。CEA作为预后标志物具有更强的效用，较高的术前CEA水平与更大的肿瘤负荷和转移相关。在随访期间，倍增时间已成为一个临床上有用的预后指标。短的降钙素和CEA倍增时间可识别高风险患者，而降钙素倍增时间显示出更强的独立预后性能。
7. 联合策略与未来方向
尽管CEA在MTC中经常表达并可被靶向，但迄今为止CEA定向疗法的临床研究主要显示疾病稳定和生物标志物效应，而非一致的肿瘤缩小。缺乏已发表的III期数据进一步强调了研究强化和延长治疗获益策略的必要性。因为CEA定向疗法仍处于研究阶段，未来的试验应聚焦于特定患者群体。当考虑CEA定向疗法与激酶抑制剂联合时，重要的是评估抑制是否改变CEA表达。在一个MTC临床前模型中，RET抑制降低了CEA表达并削弱了CAR识别和靶向能力。基于放射的策略为CEA阳性MTC的联合方法提供了一些最明确的临床前支持。对于基于免疫的联合，主要挑战是将免疫激活转化为一致的肿瘤控制。在复发性MTC的II期研究中，酵母-CEA疫苗GI-6207在外周诱导了CEA特异性T细胞反应，但未显著改变降钙素生长动力学，也未产生影像学缓解。
8. 讨论
CEA定向疗法仍然是MTC治疗的一个有前景的未来方向，但CEA尚未成为临床验证的治疗靶点。大多数研究的方法主要显示生物标志物变化和疾病稳定，而非一致的肿瘤消退。当代晚期MTC的治疗格局为新的CEA定向方法提供了重要背景。先前CEA定向临床研究中观察到的局限性指向一系列一致的挑战：强效T细胞为基础的CEA靶向面临狭窄的治疗指数；可溶性CEA可作为抗原库影响药代动力学；放射核素和载荷策略受限于血液学毒性；早期构建体因免疫原性限制了重复给药。此外，肿瘤内递送不足和异质性也是短板。这些局限性要求一个更审慎的开发策略，重点是基于组织的肿瘤靶向性评估而非仅凭血清CEA。对于CEA定向放射免疫疗法，应考虑通过递送增敏策略如血管调节来改善肿瘤暴露。对于基于免疫的CEA方法，应考虑与检查点阻断等对抗适应性抵抗和微环境抑制的药物联合。最后，平台工程应针对已知的失败模式进行调整，如降低免疫原性以实现再治疗。
9. 结论
总体而言，现有文献支持CEA作为MTC一个生物学上合理的研究性治疗靶点，但CEA尚未成为临床验证的治疗靶点，在该疾病中临床疗效的证据仍然有限。在迄今进行的小型、异质性MTC研究中，CEA定向策略最一致地产生了肿瘤定位、疾病稳定和生物标志物变化，而非一致的肿瘤消退和长期持久缓解。这些数据支持进一步研究CEA定向疗法，但并未确立临床意义上的疗效。临床上，这意味着CEA定向疗法应在前瞻性试验中进行评估，而非作为首选单一疗法、联合疗法或治疗顺序加以推广，试验设计需明确解决已知的限制因素。
