《Cancers》：Immune Checkpoint Inhibitors: Sculpting the Landscape of Endometrial Cancer Treatment
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背景：晚期或复发性子宫内膜癌（EC）的结局仍然较差，除铂类化疗外，历史上全身治疗选择有限。EC在实体瘤中具有独特的免疫治疗可及性：其错配修复缺陷（dMMR）和微卫星高度不稳定（MSI-H）状态的发生率在所有癌症中最高，且其四种主要分子亚型的分子分类定义了肿瘤突
背景：晚期或复发性子宫内膜癌（EC）的结局仍然较差，除铂类化疗外，历史上全身治疗选择有限。EC在实体瘤中具有独特的免疫治疗可及性：其错配修复缺陷（dMMR）和微卫星高度不稳定（MSI-H）状态的发生率在所有癌症中最高，且其四种主要分子亚型的分子分类定义了肿瘤突变负荷（TMB）、新抗原负荷和免疫浸润的谱系，可预测检查点阻断的疗效。当前格局：过去数年中，多种程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂已在EC中获得监管批准，涵盖dMMR/MSI-H疾病的单药治疗、晚期一线与卡铂–紫杉醇联合，以及生物标志物未选择的复发性疾病中与抗血管生成治疗联合，从根本上改变了标准治疗。范围与目标：本叙述性综述综合了EC中检查点抑制的分子学依据，包括其分子亚型及其免疫微环境的生物学基础，并聚焦概述支持各主要检查点抑制剂类别的试验证据，包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂及新兴靶点。研究人员进一步综述了正在进行的试验格局，这些试验旨在解决未解决问题，包括dMMR疾病中的无化疗方案、错配修复功能完整（pMMR）疾病的维持治疗强化、新辅助和保留生育功能策略以及新型联合方案。本综述旨在对这一快速发展的领域提供全面、最新的综合，并识别将塑造EC免疫治疗下一阶段的挑战与机遇。
1. 引言（Introduction）：EC是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，发病率与死亡率随老龄化和肥胖增加而上升；肥胖、长期雌激素暴露和Lynch综合征等是重要危险因素。在免疫检查点抑制剂（ICIs）出现前，晚期和复发性EC主要依赖手术、放疗和铂类化疗，后线治疗缺乏标准，客观缓解率（ORR）和生存获益有限。EC具有高dMMR/MSI-H比例及分子分型相关的免疫异质性，使ICIs迅速进入临床并改变治疗格局。
2. 子宫内膜癌的分子分型（Molecular Classification of Endometrial Carcinoma）：TCGA分型将EC分为POLE超突变型、MSI高突变型、拷贝数低型和拷贝数高型；ProMisE等实用分类器通过错配修复（MMR）蛋白、p53免疫组化（IHC）和POLE外切酶域测序实现临床转化。WHO分类、2023 FIGO分期及ESGO/ESTRO/ESP指南已纳入POLEmut、dMMR、NSMP和p53abn四类。多重分类者中POLEmut具有主导预后作用；dMMR与p53abn共存时dMMR为主导。
2.1. POLE突变型（POLEmut）：由DNA聚合酶ε外切酶域致病性突变定义，TMB最高，富含CD8
+ TILs，五年疾病特异性生存超过96%；早期患者辅助治疗不改善结局，支持降阶梯策略研究。
2.2. 错配修复缺陷型（dMMR）：约占EC的25–30%，多由MLH1启动子甲基化导致，部分为Lynch综合征；推荐普遍MMR/MSI筛查。dMMR肿瘤TMB较高、PD-L1表达和PD-1
+CD8
+ TILs增加，对检查点阻断敏感；MLH1缺失可能较Lynch相关dMMR预后更差、ICB反应率更低。
2.3. 无特定分子谱型（NSMP）：约占50%，多为雌激素受体阳性低级别子宫内膜样癌，常见PTEN、PIK3CA、CTNNB1突变，TMB低；CTNNB1外显子3突变提示复发风险升高，Wnt/β-catenin通路激活与免疫排斥相关；该型异质性强。
2.4. p53异常型（p53abn）：占15–20%但贡献超过50%的EC死亡，五年疾病特异性生存低于50%，易腹腔和远处转移；多数子宫浆液性癌属此型，常见ERBB2、CCNE1、FGFR3扩增，部分HER2过表达或同源重组缺陷（HRD），属高危并按指南接受化疗±放疗。
2.5. 错配修复功能完整型（pMMR）：是免疫治疗选择中的操作性类别，约占70–75%，主要包括NSMP和p53abn，TMB低、TILs稀疏、PD-L1较低，呈免疫“冷”表型；PD-1/PD-L1单药ORR仅3–15%，故联合化疗、抗血管生成或PARP抑制剂以增强免疫原性。
2.6. 临床整合（Clinical Integration）：PORTEC-4a显示分子整合风险分层指导辅助治疗在5年阴道复发方面非劣于标准近距离放疗，并使46%患者免除辅助治疗；分子分型可改变约10–11%患者的管理，2023 FIGO分期纳入分子特征导致POLEmut降期、p53abn升期；MMR状态驱动帕博利珠单抗和多塔利单抗的监管批准。
3. 子宫内膜癌免疫治疗的理论基础（Rationale for Immunotherapy in Endometrial Cancer）：dMMR高发、TMB升高、TILs浸润及PD-1/PD-L1、CTLA-4等共抑制检查点表达，共同构成ICIs治疗依据。
3.1. 子宫内膜癌的免疫特征（Immune Characteristics of Endometrial Cancer）：EC整体突变负荷较高但亚型差异显著，POLEmut和dMMR/MSI-H新抗原负荷高、CD8
+ TILs密集、检查点分子上调；EC细胞还通过IDO1、VEGFR、FGFR、RET等形成免疫抑制和促血管微环境，为ICI联合抗血管生成提供依据。
3.2. MMR缺陷与PD-L1表达的发生率（Prevalence of MMR Deficiency and PD-L1 Expression）：EC的dMMR/MSI-H发生率最高，约25–30%，复发者13–30%；MMR缺失导致微卫星复制错误、移码新抗原和免疫可见性增加。PD-1/PD-L1轴是EC最临床相关的靶点，PD-L1在子宫内膜样、浆液性和透明细胞癌中均有表达。
3.3. PD-1/PD-L1轴及其与MMR状态的关系（The PD-1/PD-L1 Axis and Its Association with MMR Status）：dMMR/MSI-H肿瘤PD-L1阳性率高于pMMR/MSS；dMMR中PD-L1富集主要是适应性免疫反应，位于免疫细胞 compartment，而肿瘤细胞PD-L1差异不大。PD-L1表达受表观遗传、转录和翻译调控，原发与转移灶可不一致；MMR状态仍是EC中ICI疗效最相关预测标志物。
3.4. CTLA-4轴（The CTLA-4 Axis）：CTLA-4作用于T细胞启动和Treg抑制，与PD-1/PD-L1在效应阶段的作用互补。EC中CTLA4表达与CD8A相关，POLEmut中上调，MSI与MSS间基本不变；部分小样本显示p53突变、浆液性、高级别和晚期肿瘤CTLA-4较高，但NSMP中作用不明，CTLA-4抑制剂证据有限且多未按MMR选择。
3.5. 肿瘤浸润淋巴细胞、免疫抑制性髓系细胞与肿瘤免疫微环境（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, Immunosuppressive Myeloid Cells, and the Tumor Immune Microenvironment）：CD8
+ TILs密度具预后价值，dMMR/MSI-H和POLEmut浸润显著，p53abn和NSMP浸润低且免疫抑制基因高。PTEN突变与Treg、MDSC和M2样TAM增多相关；EC免疫微环境的“热/冷”二分法有助于预测ICI反应和识别需联合策略者。
4. 主要免疫检查点抑制剂类别（Main Immune Checkpoint Inhibitor Groups）：该部分叙述PD-1、PD-L1、CTLA-4及新兴检查点靶点，并综合各药关键试验证据。
4.1. PD-1抑制剂：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、多塔利单抗（PD-1 Inhibitors: Pembrolizumab, Nivolumab, Dostarlimab）：PD-1抑制剂通过阻断PD-L1/PD-L2结合恢复T细胞抗肿瘤活性，dMMR/MSI-H是主要获益人群。
4.1.1. 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）：KEYNOTE-158显示dMMR/MSI-H经治EC单药ORR 48%、完全缓解14%，支持加速批准。KEYNOTE-868/NRG-GY018中联合卡铂–紫杉醇并维持治疗，dMMR 12个月PFS 74% vs 38%（HR 0.30），pMMR中位PFS 13.1 vs 8.7个月（HR 0.54），支持不限MMR的一线批准；更新OS在dMMR显著，pMMR未达统计学显著。KEYNOTE-B21辅助治疗总体DFS无改善，但dMMR亚组DFS HR 0.31，pMMR无获益。KEYNOTE-775中联合仑伐替尼改善PFS、OS和ORR，5年OS在pMMR为16.7% vs 7.3%、dMMR为36.5% vs 9.8%，FDA限pMMR而EMA不限。LEAP-001一线未达主要终点，dMMR探索性获益。Mirvetuximab soravtansine联合帕博利珠单抗在pMMR/MSS浆液性EC中ORR 28%，但样本小且提前关闭。
4.1.2. 纳武利尤单抗（Nivolumab）：单药在dMMR/MSI-H中活性较高，NCI-MATCH和Friedman等研究支持其选择依赖性；未选择人群ORR约23%。卡博替尼联合纳武利尤单抗较纳武利尤单抗改善PFS（5.3 vs 1.9个月，HR 0.59）和ORR（25% vs 11%），但毒性较高，仍属研究性；NRG-GY025正在dMMR复发EC中比较纳武利尤单抗±伊匹木单抗。
4.1.3. 多塔利单抗（Dostarlimab）：GARNET中dMMR/MSI-H经治EC单药ORR 45.5%、完全缓解16.1%，pMMR ORR 15.4%，支持加速批准。RUBY中联合卡铂–紫杉醇并维持治疗，dMMR进展或死亡风险降低72%（HR 0.28），总体24个月PFS和OS均改善；pMMR有PFS获益但初始OS差异未显著。基于总体OS，FDA批准不限MMR。
4.2. PD-L1抑制剂：阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗（PD-L1 Inhibitors: Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab）：PD-L1抑制剂靶向肿瘤和抗原提呈细胞上的配体，理论上可保留部分生理免疫调节并可能减少免疫相关不良事件；疗效模式总体类似PD-1抑制剂，dMMR获益更明显，但批准状态不同。
4.2.1. 阿替利珠单抗（Atezolizumab）：单药早期ORR 13.3%。AtTEnd中联合化疗，dMMR中位PFS未达到 vs 6.9个月（HR 0.36），总体PFS 10.1 vs 8.9个月（HR 0.74），pMMR无显著PFS获益，OS数据未成熟，尚未获EC批准。联合贝伐珠单抗在经治EC中ORR 33.9%、中位OS 41.55个月，但数据仍属初步。
4.2.2. 阿维鲁单抗（Avelumab）：单药dMMR ORR 26.7%，pMMR因无效提前关闭。联合talazoparib ORR 11.4%，HRD肿瘤获益更明显。联合阿昔替尼在pMMR中ORR 40%，p53突变肿瘤ORR 48%、NSMP 28.6%，高血压为主要3级毒性；尚未进入III期或获批。
4.2.3. 度伐利尤单抗（Durvalumab）：PHAEDRA中dMMR ORR 47%、pMMR仅3%。DUO-E中联合化疗并维持治疗较化疗改善PFS（HR 0.71），联合奥拉帕利维持进一步改善PFS（HR 0.55），获益见于dMMR和pMMR探索性亚组；FDA批准度伐利尤单抗联合化疗用于dMMR晚期或复发EC，度伐利尤单抗+奥拉帕利维持尚未获批。
4.3. CTLA-4抑制剂：曲美木单抗和伊匹木单抗（CTLA-4 Inhibitors: Tremelimumab and Ipilimumab）：CTLA-4阻断主要增强T细胞启动并靶向Treg，与PD-1/PD-L1阻断互补。曲美木单抗联合度伐利尤单抗在多数为pMMR的复发EC中未达预设疗效阈值，ORR 10.8% vs 5.3%，且结肠炎增加。伊匹木单抗在EC中缺乏已发表特异性疗效数据，NRG-GY025正在dMMR EC中研究其联合纳武利尤单抗。
4.4. 新兴检查点靶点（Emerging Checkpoint Targets）：LAG-3、B7-H4、TIM-3、TIGIT和PVRIG等在EC微环境中表达，具潜在靶点价值；LAG-3在dMMR高突变和T细胞浸润背景下尤其有吸引力，TIM-3在dMMR中表达更强。但上述靶点在EC中多处于早期或临床前阶段，尚无EC特异性疗效验证。
4.5. 免疫冷型子宫内膜癌（Immune-Cold Endometrial Cancer）：NSMP和p53abn最接近免疫冷表型，部分dMMR也可缺乏浸润。Wnt/β-catenin激活、PTEN缺失、MHC I下调、IDO1介导的犬尿氨酸生成及VEGF/髓系抑制共同维持免疫逃逸。转化策略包括抗血管生成、化疗/放疗诱导免疫原性细胞死亡、抗体–药物偶联物（ADC）及双检查点阻断；但尚无验证的生物标志物预测冷肿瘤对特定联合方案的反应。
5. 正在进行的临床试验（Ongoing Trials）：一线dMMR/MSI-H中，KEYNOTE-C93和DOMENICA正在比较PD-1抑制剂单药与化疗，以判断能否省略化疗。pMMR一线中，TroFuse-033评估TROP-2 ADC联合帕博利珠单抗维持，PENELOPE评估PARP1/2及tankyrase抑制剂联合维持，Symbiotic-GYN-18比较PD-1/VEGF双抗联合化疗与帕博利珠单抗联合化疗。新辅助和保留生育领域包括SATELLITE及多项术前ICI研究。复发场景中，NRG-GY025比较纳武利尤单抗±伊匹木单抗，SERPENTINE评估度伐利尤单抗±曲美木单抗，另有ICI再挑战、仑伐替尼–帕博利珠单抗再部署及呋喹替尼–信迪利单抗等研究。早期试验还探索HER2、EGFR/HER3、MUC16/CD28、整合素、IGSF8、SIRPα、LAIR-1、TIGIT等靶点及IDO1、ATR、PARG、Werner解旋酶等联合策略，反映向分子定义亚组匹配的精准免疫联合转变。
6. 结论（Conclusions）：ICI已根本改变晚期和复发性EC治疗格局，dMMR/MSI-H患者获益最稳健，MMR检测成为晚期EC必需，ICI–化疗联合成为标准，仑伐替尼–帕博利珠单抗为pMMR二线选择。pMMR/MSS疗效仍有限且缺乏可靠预测标志物，辅助治疗总体未获益，ICI后序贯治疗和冷肿瘤单药获益不足仍是未满足需求。未来方向包括一线dMMR去化疗、pMMR维持强化、新辅助/保留生育、新型检查点、双特异抗体及与DNA损伤反应和代谢通路药物的理性联合。
