《Medical Sciences》：Safety of Target-Controlled Infusion in Patients with Obesity: A Narrative Review
摘要
背景/目的： 肥胖会改变丙泊酚的药代动力学，在靶控输注（Target-Controlled Infusion, TCI）期间产生双向安全性担忧。第五次国家审计项目（5th National Audit Project, NAP5）报告指出，在意外知晓病例中肥胖患者比例过高，且在使用神经肌肉阻滞时知晓发生率更高。方法： 研究人员检索了关于接受丙泊酚麻醉的肥胖患者中相对过量、剂量不足、知晓及术后呼吸风险的机制与临床证据的相关文献。结果： 基于总体重（Total Body Weight, TBW）的给药剂量可能产生过高的初始血药浓度，因为中央室容积的扩张幅度小于体重增加幅度，从而在诱导期导致血流动力学不稳定。相反，基于瘦体重或理想体重的不恰当减量可能导致麻醉深度不足。风险降低策略需要采用经过最佳验证的药代动力学模型或体重调整方法、对靶浓度进行分步滴定、在全静脉麻醉（Total IntraVenous Anesthesia, TIVA）联合神经肌肉阻滞时使用处理脑电监测、定量神经肌肉监测、输注系统检查以及警惕的术后呼吸监测。闭环输注可能改善麻醉深度的控制，但尚未证明能减少严重不良事件。结论： 在体重指数（Body Mass Index, BMI）极高值范围内的证据仍然有限；模型预测和固定体重标量应谨慎解读，给药剂量应使用实测的药效学终点进行个体化调整。
1. 引言
肥胖在外科手术人群中日益普遍，通过靶控输注（TCI）实施的全静脉麻醉（TIVA）应用广泛。由此产生的药代动力学挑战已有充分描述：商业TCI泵内置的若干群体模型主要基于非肥胖受试者开发，而肥胖会改变丙泊酚的分布容积和清除率。
重要的是，用于TCI的模型局限性产生了双向安全性担忧。在诱导期，肥胖患者可能面临相对过量给药和心血管不稳定。在维持期，为补偿而向瘦体重目标进行剂量削减可能增加麻醉不足和意外知晓的风险。本叙述性综述聚焦于丙泊酚TCI，以及确保该人群安全所需的考量，包括第五次国家审计项目（NAP5）的发现，而非每个药代动力学模型的推导过程；瑞芬太尼特异性药代动力学模型不在其范围内。其目的在于引起临床医生对该人群特定特征的关注，并概述相关风险及旨在将其最小化的策略。
既往综述已描述了肥胖状态下给药剂量计算的药代动力学基础及个体化TCI模型的推导。本综述从安全导向的视角出发，将诱导期相对过量给药和维持期伴知晓的剂量不足视为同一给药决策的两个关联风险；整合了NAP5的发现、围术期呼吸风险及报告的严重不良事件与模型选择的关系；并针对每个模型，总结了其在商用泵中作为内置软件的可用性，以便建议能与临床医生实际拥有的设备相匹配。
2. 材料与方法
这是一篇关于肥胖患者丙泊酚TCI安全性的叙述性综述。PubMed/MEDLINE检索于2026年5月至8月1日期间进行，无下限出版日期限制，使用了与肥胖、减重手术、靶控输注（TCI）、丙泊酚、瑞芬太尼、药代动力学模型、意外知晓、处理脑电图及阻塞性睡眠呼吸暂停相关的术语组合。关键出版物和指南的参考文献列表被手工检索。
纳入标准为成人英文出版物，报告内容涉及：（i）丙泊酚在肥胖患者中的药代动力学或药代动力学-药效学数据；（ii）丙泊酚给药标量、模型或输注策略的临床比较；（iii）安全性结局（血流动力学不稳定、意外知晓、呼吸事件、丙泊酚输注综合征）；或（iv）国家审计和专业指南。瑞芬太尼作为检索词被纳入，因为许多丙泊酚研究联合使用该药物；瑞芬太尼特异性药代动力学不在本综述范围内。病例报告仅在描述严重不良事件或无其他已发表临床数据的技术时被纳入。儿科研究、动物研究、会议摘要和非英文出版物被排除。
检索和筛选由前三位作者执行。记录被分配给他们，先按标题和摘要筛选，然后进行全文筛选。筛选并非独立双人重复进行；资格不确定的记录由三位作者共同讨论。由于这是叙述性而非系统性综述，筛选数量未被正式记录，也未提供PRISMA流程图。同行评审期间新增的研究未通过更新检索识别；它们是单独选择以回应特定审稿人意见的。
在权衡证据时，专业指南和国家审计、随机试验及前瞻性药代动力学验证研究优先于观察性研究，后者又优先于病例报告。当研究结果存在分歧时，将研究结果并列呈现，并讨论其设计、人群、体重公式和终点的差异，而非选择某一结果。支持实践建议的主要研究在第7节中总结。未应用系统性综述方案或正式偏倚风险评估。生成式人工智能工具在手稿准备和修订期间被使用；作者审阅了所有AI辅助内容。本综述分为七个部分：相对过量风险机制；剂量不足与知晓风险机制；阻塞性睡眠呼吸暂停患者的呼吸风险；已记录的不良事件；降低这些风险的实用策略；极度肥胖的特殊考量；以及局限性。
3. 相对过量风险的机制
本节考虑的相对过量风险主要是血流动力学方面的。培训和警惕对于保障患者麻醉诱导期间的安全是必要的。诱导后，在确保气道通畅的同时需处理意识消失和呼吸暂停。同时，镇静剂的过高初始血药浓度可能损害血流动力学稳定性，降低心输出量，最终导致显著低血压。下文分析了肥胖患者在诱导期间发生此类事件的机制以及减轻心血管不稳定的适当策略。
丙泊酚的表观分布容积随总体重（TBW）增加而增加，但并非成比例增加：中央室（快速灌注室）仅适度扩张。另一方面，脂肪组织接受的心输出量比例不成比例地小，且与其他室平衡缓慢。因此，基于TBW计算的诱导剂量可能产生高于预期的初始血药浓度，相对于未同等扩张的中央室容积而言。这是肥胖患者按体重计算丙泊酚剂量后出现夸张的低血压和心血管抑制风险的药代动力学基础。
应区分三种丙泊酚给药方式：手动按体重推注、手动控制输注，以及针对血浆或效应室浓度的TCI。使用血浆靶向时，泵首先输送约等于靶浓度乘以模型中央室容积（V1）的剂量，然后根据分布和消除调整输注速率。使用效应室靶向时，泵有意超调血浆浓度以加速平衡，因此初始剂量更大。因此，初始剂量取决于所选模型如何随体型缩放V1：Marsh模型中V1与输入的体重成比例增加，Schnider模型中V1固定，Eleveld模型中V1随体重增加但增幅小于比例，因此这些模型为相同靶浓度计算的初始剂量差异显著。手动推注研究证明了肥胖中的药效学敏感性，但其结果不能直接推广至每种TCI实现。
Eleveld通用丙泊酚药代动力学-药效学（PK–PD）模型说明了这种不对称性。对于一名35岁、170cm的男性，体重从参考值70kg增加至125kg（BMI ≈ 43 kg/m2），预测中央室容积增加约17%，而清除率增加约54%。因此，推注和维持剂量随体型而变化，适用于某一阶段的标量可能不适用于另一阶段。这一原则得到了直接临床测量的支持。在一项群体PK–PD研究中，病态肥胖患者接受了按总体重或瘦体重计算的2 mg/kg手动丙泊酚诱导推注。注射后一分钟内血压和心输出量下降；总体重给药组下降幅度更大，而按瘦体重给药的患者血流动力学特征与正常体重对照组相似。此外，病态肥胖患者产生50%最大心血管抑制效应的浓度（EC50）显著低于正常体重对照组，表明该人群对丙泊酚心血管效应的药效学敏感性增加，而不仅仅是药代动力学给药假象。这一发现具有临床意义，因为它表明肥胖中的过量风险不仅仅是剂量计算问题；即使药代动力学上准确的血药浓度也可能产生不成比例的血流动力学效应，这加强了进行监测下分步诱导的必要性。
4. 剂量不足与知晓风险的机制
一旦临床医生担忧过量，转而使用瘦体重或理想体重而非总体重（TBW）来缩减剂量，便会产生另一风险。丙泊酚和其他脂溶性麻醉药首先需要到达并与灌注良好的组织达到平衡，其心血管和催眠效应即位于这些组织。同时，多余的脂肪组织可作为储库室，可能阻碍有效药物浓度的达成。因此，完全忽略脂肪质量的给药策略可能导致效应室峰值浓度低于预期。NAP5是一项关于意外知晓报告的全国性观察性审计：共收到300份报告，其分母来自一项约280万例全身麻醉的独立活动调查。肥胖患者在意外知晓病例中的比例相对于其在活动调查中的比例过高（超过三倍）。这一观察性比较并不能确定肥胖本身或特定体重标量的使用导致了知晓。另外，使用神经肌肉阻滞时，全身麻醉中知晓的估计发生率约为1/8200，而未使用神经肌肉阻滞时约为1/135900；这些数据指所有麻醉技术，并非特指TIVA。TIVA联合神经肌肉阻滞占明确使用神经肌肉阻滞报告的15%，而其在活动调查中占全身麻醉的4%，几乎高出四倍；作者指出这一粗略分析未考虑肥胖、性别或年龄。NAP5涵盖了所有TIVA给药方式（靶控、手动控制和固定速率输注，以及推注技术），并确定了未能输注预期剂量（例如因静脉套管问题）是知晓的一个原因。在随后专门针对肥胖患者的评论中，Pandit和Cook建议按总体重而非瘦体重对脂溶性麻醉药进行给药以防范此风险，因为这有助于确保尽管有脂肪室的损失，仍有足够的浓度到达相关受体。这与上述过量风险形成了直接的临床张力——即在两个极端之间取得平衡的挑战。没有任何单一的体重标量能同时消除这两种风险。如第7节所讨论，所选药代动力学模型或体重调整方法应与持续临床评估以及（必要时）处理脑电监测相结合，而非仅依赖剂量计算。
5. 阻塞性睡眠呼吸暂停患者的呼吸风险
TCI系统计算达到靶浓度所需的输注速率，并可能显示预测的递减时间——即输注停止后，血浆或效应室浓度降至可苏醒水平所需的大致时间。该估计取决于基础模型代表个体患者的准确性。肥胖会扩大丙泊酚可能重新分布的周围室；在长时间输注后，实际递减时间可能超过未充分代表这种蓄积的模型的预测。泵的估计值不应单独用于确定苏醒或拔管准备就绪，特别是在残余药物效应可能加剧苏醒期和早期恢复期间的上气道脆弱性时。
独立于给药策略，肥胖本身也带有显著的基线呼吸风险。BMI高于35 kg/m2的患者中，10–20%患有严重阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），且常未确诊。丙泊酚和阿片类药物会降低咽部扩张肌张力并增加上气道可塌陷性，这一效应叠加在OSA患者基线解剖脆弱性之上，美国麻醉医师学会阻塞性睡眠呼吸暂停患者围术期管理工作组明确指出镇静催眠药和阿片类药物的给药是该人群中可改变的围术期风险因素。
在该特定背景下，关于麻醉技术的现有比较证据有限。在一项针对54名确诊或疑似OSA（平均BMI 30–33 kg/m2）患者接受中等时长和风险手术的随机初步研究中，术后第一晚的呼吸暂停-低通气指数和最低氧饱和度在丙泊酚/瑞芬太尼TIVA与七氟烷/瑞芬太尼麻醉之间无差异，也与术前值无差异。样本量基于替代指标，使用家庭持续气道正压通气（CPAP）的患者被排除，且仅监测了第一晚。因此，该研究无法排除临床重要差异，且无显著差异并不确立技术间的等效性。无论术中使用何种药物，按效应滴定总镇静催眠药和阿片类药物负荷、实现平稳且监测良好的苏醒，以及保持警惕的术后监测仍然至关重要。
从临床医生的角度来看，肥胖患者的安全TCI实践不能仅依赖给药策略和药效学监测。当未确诊或已确诊的OSA与前述药代动力学风险共存时（这在减重手术人群中很常见），麻醉医生同时面临三种重叠风险，延长且有监测的术后恢复成为安全策略的组成部分，而非可选附加项。
6. 已记录的不良事件
与肥胖患者丙泊酚给药相关的严重不良事件主要作为孤立病例报告。丙泊酚输注综合征是一种罕见但可能致命的长时间高剂量丙泊酚暴露并发症，曾在一名超级病态肥胖（BMI 75 kg/m2）患者中报告，该患者按总体重而非调整体重给药，导致累积剂量显著高于调整体重给药。该病例涉及重症监护中的长时间高剂量输注，而非常规术中TCI。作为单一病例报告，它无法确定该并发症在肥胖中的发生率，也不能证明特定给药标量导致了该并发症，但它说明了与前述过量风险相同的基本原则，并延伸至长时间输注。
在一项针对60名BMI ≥ 40 kg/m2患者的随机试验中，使用瘦体重（LBW）标量时初始终点的丙泊酚剂量低于脑电双频指数（BIS）引导的诱导（2.6 mg/kg LBW对比164 vs. 225 mg），且LBW组60%的患者需要额外丙泊酚才能达到意识消失，而BIS组为3%。这些数据强调，无论剂量计算多么仔细，都不能替代实测的临床或脑电图终点。
7. 降低这些风险的实用策略
鉴于上述观察和文献证据，六项实用措施可降低所述风险。图1将其总结为围术期序列。具体而言：
I. 首先，在输注泵软件可用的情况下，从药代动力学角度，经肥胖验证的药代动力学模型（如Eleveld通用模型或其他肥胖特异性模型）优于使用未调整总体重（TBW）的Marsh或Schnider模型，因为在肥胖患者中，Eleveld模型在前瞻性验证中显示出可接受的预测性能，且在直接比较中，该模型的早期版本以总体重输入时，在测试模型中显示出最低的预测误差。血浆浓度预测的改善是药代动力学终点；尚未证明其能减少低血压、知晓或其他临床结局，且在前瞻性验证研究中，肥胖队列的BMI最高达46.8 kg/m2。
II. 当仅有Marsh或Schnider模型可用时，可考虑调整体重输入，尽管证据不一。最常研究的公式为ABW = IBW + 0.4 × (TBW ? IBW)（“Servin公式”）。两项研究中IBW的定义不同，这限制了对结果的直接比较。在20名BMI 35–52 kg/m2的患者中，Cortínez等人使用Cortínez模型通过效应室TCI给予丙泊酚，然后比较五种模型的预测值与实测浓度；他们发现使用调整体重输入的Marsh和Schnider模型在测试模型中取得了最低的预测误差。相反，在La Colla等人对24名BMI 35.5–61.7 kg/m2患者进行的随机双盲研究中，将此调整体重输入Marsh模型，发现中位预测误差为?31.7%（中位绝对预测误差31.7%），而使用未调整TBW时为?16.3%（20.6%），差异无统计学显著性；他们得出结论，体重调整引起的临床不可接受偏倚无法通过使用TBW来纠正，并建议滴定至处理脑电图（pEEG）值。两项研究在设计、诱导靶点、采样方案和分析方面存在差异。两者均评估了血浆浓度预测；均未显示体重调整能减少低血压或知晓。因此，体重输入应被视为起点，并根据实测的临床和脑电图效应进行调整。
III. 英国麻醉医师协会/静脉麻醉学会指南指出，“当TIVA与神经肌肉阻滞药物合用时，推荐使用处理脑电（pEEG）监测”，且“对肥胖患者使用TIVA时，推荐滴定至临床效应并进行pEEG监测”；2021年监测标准指出在此情况下“应使用”pEEG监测。NAP5确定TIVA联合神经肌肉阻滞是知晓报告中比例最高的技术。pEEG值应与原始脑电图、临床体征和血流动力学数据一起解读；监测支持滴定，但不能独立防止过量或剂量不足。无论何时使用神经肌肉阻滞药物，均应使用定量神经肌肉监测，直至确认四个成串刺激比（train-of-four ratio）> 0.9。输注系统检查解决了模型选择无法解决的风险：使用带鲁尔锁接头的输注装置、药液管路上的防虹吸阀、任何输液管路上的防回流阀；仅在注射器装载后才对泵进行编程；以及在实际可行时保持静脉套管可见。
IV. 诱导应从中等靶浓度开始，然后在泵内逐步增加靶浓度，滴定至意识消失、pEEG和血流动力学反应，而非使用单一高靶浓度。应避免在泵外给予手动推注，因为泵无法将其计入，其预测浓度将变得不可靠。该方法旨在限制与相对过量相关的峰值血流动力学冲击，同时仍允许快速、有监测地滴定至足够的麻醉深度。
V. 在可用的情况下，根据实测麻醉深度终点自动调整输注的闭环系统可提高维持目标深度的准确性。在肥胖患者中，一项前瞻性队列比较显示，肥胖和瘦患者的控制准确性相似。一项与地氟烷在减重手术中的随机比较评估了恢复情况，发现恢复时间无差异。在跨手术人群中，闭环输注比手动控制更频繁地维持目标深度。尚未证明能减少低血压、知晓或其他严重事件。
VI. 最后，鉴于OSA常与上述药代动力学风险共存且常未在术前确诊，无论术中采用何种麻醉技术，均应为有风险的肥胖患者计划延长且警惕的术后呼吸监测，并在既往有处方的情况下及时恢复CPAP，这与现有的围术期OSA指南一致。
表1比较了上述主要药代动力学模型，包括其在商用TCI泵中作为内置软件的可用性；表2总结了本身并非独立药代动力学模型的相关给药和输注策略；表3总结了支持实用建议的主要研究。
8. 极度肥胖的特殊考量
最具挑战性的情况是在极度肥胖患者中应用TCI。在此极端情况下，通用模型的推导数据集稀疏。一篇被广泛引用的综述指出，在BMI约高于55 kg/m2时，标准给药建议不再适用，严格的药效学监测变得至关重要而非可选。这与Eleveld模型的前瞻性临床验证一致，该研究中肥胖队列的中位BMI为35.8 kg/m2（范围30.5–46.8 kg/m2），因此该研究未提供更极端肥胖程度的验证数据。55 kg/m2阈值应被视为近似、未区分性别的参考点，而非经过验证的通用临界值。Schnider模型适用更低的、性别特异性限制，该模型使用James方程计算瘦体重；计算出的瘦体重在男性BMI约42 kg/m2和女性约37 kg/m2时达到最大值，随后出现矛盾性下降。由于Schnider模型的清除率随瘦体重增加而降低，计算瘦体重的下降会提高预测清除率和维持输注速率，可能导致过量给药。Marsh模型无此不连续性，但其所有容积和清除率随输入体重线性缩放，因此未调整的TBW会产生大的初始剂量和高维持速率。相同的性别特异性限制仅当输入James推导的瘦体重时适用于Marsh。所引用的TIVA指南描述了Marsh的泵输入限制为150 kg，以及Schnider在男性中BMI < 42 kg/m2和女性中BMI < 35 kg/m2的限制。这些是软件输入限制，部分反映了James方程的行为，而非经过验证的临床阈值；适用的限制应针对特定设备和软件版本进行核实。对于标准给药建议不再适用的临界点，尚未确立可比较的性别分层阈值；在此类数据出现之前，临床医生应参考与个体患者BMI最接近的最佳验证数据。
关于Marsh模型，一种最近描述的体重调整算法（非正式称为“EleMarsh”）旨在当仅有Marsh编程泵可用时重现Eleveld模型的输注行为。临床上，其应用在一名BMI 57.1 kg/m2的患者中实现了稳定的维持期和平稳的苏醒，该患者Schnider模型的内置BMI上限已被超出，且所在机构的泵上无Eleveld模型可用。该技术的作者明确表示，在原生验证模型可用之前，这仍是一种务实的解决方案，且证据仅限于技术描述和单一病例报告。
对于极度肥胖患者，审慎的方法结合经肥胖验证的模型或体重调整算法、pEEG监测、定量神经肌肉监测、靶浓度分步滴定，以及在可用时的闭环输注，并置于更广泛的多学科围术期路径内。
9. 局限性
本综述存在若干局限性。首先，它是叙述性而非系统性综述；研究选择涉及作者判断，筛选未双人重复进行，且未进行正式的质量或偏倚风险评估。其次，纳入的研究在设计（群体药代动力学分析、小型随机试验、观察性国家审计和病例报告）、所用体重标量和调整公式以及终点方面存在异质性，终点从预测误差到血流动力学和临床结局不等。第三，大多数证据涉及替代药代动力学或药效学终点；将模型选择与低血压或知晓等临床结局联系起来的数据稀缺。第四，BMI约高于50 kg/m2的患者在模型开发和验证数据集中的代表性不足，因此对该群体的建议主要基于外推和病例报告。最后，本综述仅限于丙泊酚；瑞芬太尼和其他药物不在其范围内。
10. 结论
肥胖可能以不同方式影响TCI性能：相对过量给药可导致诱导期心血管不稳定，而过度减量可导致维持期麻醉不足和意外知晓。仅解决一种风险可能加剧另一种风险。没有任何单一体重标量是普遍适用的。肥胖特异性模型的可用性可能有限，ABW方法等临时措施可能有用，尽管其预测性能在不同研究中有所差异。因此，更安全的实践需要采用最佳验证的模型或体重调整方法、靶浓度的分步滴定、持续的临床和药效学评估，以及在验证数据仍然有限的极度肥胖范围内保持特别谨慎。专门招募高体重指数极端患者的前瞻性研究，以及针对实测药效学终点对体重调整策略进行头对头比较，对于完善当前建议是必要的。在此类数据可用之前，临床医生应将基于模型的给药视为起点，而非替代这一高风险人群中个体化、有监测的滴定。
