《Nanomaterials》：Accelerating Advanced Materials Innovation with New Approach Methodologies
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克服转化差距并加速先进材料的开发，需要能够提供可靠信息以支持整个创新过程中决策的赋能工具。新方法方法论（NAMs）能够通过生成相关信息同时减少对传统测试方法的依赖，作出实质性贡献。然而，许多NAMs在先进材料相关适用域内的可靠性和相关性尚未得到充分确立。鉴于其
克服转化差距并加速先进材料的开发，需要能够提供可靠信息以支持整个创新过程中决策的赋能工具。新方法方法论（NAMs）能够通过生成相关信息同时减少对传统测试方法的依赖，作出实质性贡献。然而，许多NAMs在先进材料相关适用域内的可靠性和相关性尚未得到充分确立。鉴于其多样性和复杂性，对NAMs在全部材料和应用范围内进行正式验证不太现实。因此，需要一种面向用途的方法，其证据水平和资格认定程度应针对NAMs的预期用途和适用域进行定制。在创新早期，NAMs可支持探索、研究和迭代决策，此时可能不需要完整的监管资格认定。相比之下，用于支持监管决策的NAMs则需要更严格的资格认定。本展望文章描述了NAMs在创新中可扮演的不同角色，并讨论了根据预期用途灵活应用现有资格认定标准，以支持高效且加速的创新（尤其是针对先进和复杂材料），同时保持对NAMs衍生信息的信心。
先进材料被视为欧洲竞争力、绿色和数字化转型的战略使能技术。然而，从发现到上市的转化周期仍较长，而传统安全评估通常在开发后期进行，难以及时为早期设计决策提供依据。论文指出，先进材料往往为获得新功能而被刻意工程化，组成、结构、界面、形貌和制造工艺复杂，导致创新呈迭代特征，决策常在信息不完整下做出。因此，需要能够生成决策相关证据的新工具。新方法方法论（NAMs）可提供机制性和人类相关信息，同时减少对传统测试的依赖，但许多NAMs在先进材料相关适用域内的可靠性和相关性尚未充分确立；鉴于材料和应用多样性，对全部材料进行正式验证不现实。研究者提出面向用途（fit-for-purpose）的资格认定方法：证据水平和资格认定程度应针对预期用途和适用域定制，从而在保持对NAMs信息信心的同时加速创新。这一思路与安全与可持续设计（Safe and Sustainable by Design, SSbD）框架相一致，即在创新早期阶段整合安全与可持续性考虑，以支持迭代决策。
研究者认为，NAMs在创新早期可用于支持探索、研究和迭代决策，无需完整监管资格；而用于监管决策时需更严格资格认定。论文梳理了NAMs在创新全流程中的角色，并讨论了如何根据预期用途灵活应用现有资格认定标准，以解决现有指导不足的问题。该研究的核心意义在于提出基于使用情境和决策后果的分级自信模式，避免“一刀切”验证，从而减少创新过程中不必要的障碍，同时确保证据水平与决策风险相称。
这是一篇观点性（perspective）论文，未开展实验研究。研究者基于现有文献和案例进行分析，包括美国环保署ToxCast计划（利用高通量体外筛选支持化学物质优先排序）、邻苯二甲酸酯和双酚A等内分泌干扰物的机制性NAMs案例，以及欧盟资助的NAMs4NANO项目。论文还参考了经济合作与发展组织（OECD）指导文件（如GD 34和GD 211）、机构间替代方法验证协调委员会（ICCVAM）等现有资格认定框架，提出面向用途的分级证据要求框架。样本队列来源未涉及，研究材料主要来自已发表的监管和应用案例。
研究结果部分围绕两个主题展开：
2.1 NAMs在创新过程中的应用：论文指出NAMs可在创新各阶段生成证据支持决策。每个决策点需考虑三点：使用情境（context of use，即何种决策需要信息）、科学适用性（考虑生物学相关性、适用域、材料-检测干扰、重复性和不确定性）以及决策后果（是探索性筛选还是可逆设计决策，或更高后果的合规监管决策）。若证据不足，可通过反馈循环补充测试或启动材料/工艺再设计。
2.1.1 用于筛选和优先排序的NAMs：早期阶段预测模型和高通量筛选（如ToxCast）可识别潜在危害并用于优先排序；但纳米材料需考虑聚集、沉降、溶解、蛋白冠及检测干扰等，需结合材料表征、分散稳定性评估和正交方法避免假象。此类方法可快速低成本过滤大量候选物，减少后期失败风险。
2.1.2 用于化学和材料再设计的机制性理解：先进NAMs可阐明材料特性（如尺寸、形状、表面化学、溶解度、持久性、组成）与生物反应（氧化应激、炎症、遗传毒性、内分泌干扰、免疫激活、细胞摄取等）的关系；机制性测试（如雄激素/雌激素受体反式激活试验）可指导分子再设计。案例包括利用AR反式激活试验识别DEHP的抗雄激素活性，开发出DINCH；利用ERα反式激活试验确认双酚A类物质的雌激素模拟作用，推动替代物开发。
2.1.3 在一个创新周期内整合多种NAMs：当材料存在多个“危害热点”或多条暴露途径时，需要整合不同机制和终点的NAMs。例如食品创新管道中结合炎症、遗传毒性和系统转运等证据。复杂三维组织模型、类器官和器官芯片等可提高转化相关性，但需权衡标准化、重现性、通量和资源需求，其使用应基于决策的具体信息需求。
2.1.4 制造过程中的NAMs：NAMs可在制造和工艺开发中评估工艺参数变化对杂质、降解产物及非有意添加物质（NIAS）的生物学影响，结合分析表征建立工艺条件与生物反应的联系，支持工艺优化和放大评估。
2.1.5 用于评估环境危害的NAMs：环境安全应贯穿开发过程。环境NAMs可提供关于环境归趋、暴露和生物效应的早期信息，补充人类健康评估。其范围和深度可随开发阶段逐步细化，以支持材料选择和设计优化。
2.2 建立对NAMs用于创新的信心：论文指出可靠性、相关性和用途是基本准则。面向用途的内部质量控制可提供证据，但内部准备不等于监管接受。基础设施、专长和数据管理能力对NAMs应用同样重要。
2.2.1 早期筛选的准备工作：早期筛选NAMs优先考虑重现性和敏感性，可使用已知阳性和阴性基准化合物的小型训练集验证生物学相关性；需明确性能指标、假设和局限性，允许较低信息要求。
2.2.2 机制知情再设计的准备工作：此类NAMs需精确预测结构变化对性能、稳定性或安全性的影响，需具备决策相关预测性能、明确适用域和稳健性；其价值在于持续改进分子设计结果。
2.2.3 多NAMs系统的准备工作：整合多个NAMs时需确保兼容的适用域、明确功能与互补性、透明的决策逻辑、系统重现性、不确定性传播以及协调的程序和数据整合。只有在此条件下，组合证据才能支持后续监管测试或迭代。
2.2.4 监管提交的准备：非指南NAMs（即未列入OECD测试指南的方法）在创新后期可能用于支持监管提交、豁免动物研究或设计体内研究。监管接受所需证据标准更高，但许多评估标准（如生物学相关性、可靠性、重现性、适用域和不确定性）与创新阶段重叠，差别主要在证据强度和标准化水平。
讨论部分：创新正从线性过程转变为迭代设计循环，传统安全评估的后期应用无法指导早期设计。面向用途的NAMs可通过早期生成机制性和人类相关信息支持决策，其证据要求应随决策可逆性和后果而变化。这种观点与SSbD框架一致，避免过度验证，同时确保信心与决策相称。论文强调，加速创新不是减少证据，而是在正确时间以适当信心水平生成正确证据。
研究结论指出：内部NAMs与监管NAMs的主要区别并非科学本身，而是使用情境、证据要求和不确定性容忍度。内部NAMs用于支持内部设计决策，如候选材料优先排序或早期优化比较，此时速度、成本和可靠相对排序可能比绝对预测精度更重要；而监管NAMs须承受外部科学和监管审查，需要更高水平证据，包括重现性、稳健性、预测性能、可转移性和明确适用域。因此，NAMs融入先进材料创新不应被视为“已验证”与“未验证”之间的二选一，而应随证据积累和决策后果逐步建立相应信心。面向用途的资格认定有助于将科学信心整合到迭代材料开发中，并随决策不可逆性增加而提高证据要求。
