《Microorganisms》：Complex Interrelationships Between Tumors, the Mycobiota, and Systemic Chemotherapy
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真菌微生物组（mycobiome）是肿瘤微环境中日益被认识的组成部分，然而其与癌症发展及全身性抗癌治疗（systemic anticancer therapy）之间的相互作用仍未被充分阐明。本综述总结了关于真菌在肿瘤中的作用及其与全身化疗（systemic c
真菌微生物组（mycobiome）是肿瘤微环境中日益被认识的组成部分，然而其与癌症发展及全身性抗癌治疗（systemic anticancer therapy）之间的相互作用仍未被充分阐明。本综述总结了关于真菌在肿瘤中的作用及其与全身化疗（systemic chemotherapy）和抗真菌治疗（antifungal therapy）相互作用的现有证据。研究人员讨论了真菌微生物组可能通过免疫调节（immune modulation）、肿瘤微环境重塑（remodeling of the tumor microenvironment）、慢性炎症（chronic inflammation）、血管生成（angiogenesis）及其他促肿瘤过程促进肿瘤发生的潜在机制。研究人员进一步审视了多项证据，表明若干抗癌药物（包括多柔比星doxorubicin、顺铂cisplatin和博来霉素bleomycin）在体外表现出抗真菌活性，并可能影响真菌生长、毒力相关过程以及耐药表型的筛选。相反，真菌生物膜形成（biofilm formation）、缺氧（hypoxia）和细胞应激反应机制（cellular stress-response mechanisms）可能影响对抗真菌药物乃至潜在抗癌药物的敏感性。特别关注了全身化疗与肠道真菌组（gut mycobiome）之间尚未被充分理解的关系及其对肠道菌群失调（intestinal dysbiosis）和全身并发症的潜在影响。总体而言，真菌、肿瘤与全身抗癌治疗之间复杂的且可能是双向的相互作用，值得进一步研究，以确定其对治疗应答和癌症结局的影响，以及其在治疗开发方面的潜力。
3. 真菌微生物组在肿瘤微环境和治疗中的作用
3.1. 真菌作为肿瘤微生物群的组分
真菌已被检测为肿瘤微环境相关微生物群的一部分，约0-25%的肿瘤呈真菌阳性。由于低生物量、污染风险、基因组方法的技术限制以及缺乏标准化方法等因素，肿瘤真菌组的研究极具挑战性。尽管如此，现有证据表明以下真菌属和分类单元可能与肿瘤发生有关：马拉色菌纲（Malasseziomycetes）、酵母菌属（Saccharomyces spp.）、座囊菌纲（Dothideomycetes）、粪壳菌纲（Sordariomycetes）、念珠菌属（Candida spp.）、微球黑粉菌纲（Microbotryomycetes）、瓦勒迈亚菌纲（Wallemiomycetes）、伞菌纲（Agaricomycetes）和银耳纲（Tremellomycetes）。真菌微生物组可能通过几种关键机制促进肿瘤发生，包括免疫系统调节、肿瘤微环境重塑、增强血管生成和放射抵抗。不同真菌通过不同的机制发挥其作用。例如，曲霉属（Aspergillus spp.）、酵母菌属和马拉色菌属可通过肿瘤相关巨噬细胞和髓系来源抑制细胞中的Dectin-1和Dectin-2信号通路发挥作用，从而促进免疫抑制性肿瘤微环境，抑制抗肿瘤T细胞应答，并促进多种癌症类型的进展。白色念珠菌（Candida albicans）可通过慢性炎症和免疫系统失调影响癌症发展。此外，某些真菌代谢物可诱导DNA和线粒体损伤，改变代谢途径，并影响肿瘤生长和增殖，以及调节自噬和凋亡。
3.2. 真菌在肿瘤化学和放射抵抗中的作用
肿瘤化疗耐药是一个常见现象，显著影响患者生存。它通过多种机制介导，包括药物外排、药物内流改变、肿瘤微环境特别是缺氧、增强的DNA修复、上皮间充质转化、特定信号通路的激活、代谢重编程和线粒体改变等。有趣的是，大多数抗癌药物是弱碱或弱酸，在酸性肿瘤pH下会失去活性并陷入所谓的离子捕获机制。而pH碱化是真菌的一个特征性致病机制。因此，肿瘤真菌组可能假设性地有助于增加肿瘤对化疗的敏感性，或者至少调节肿瘤真菌组可能是增强化疗反应性的潜在策略。与此相对，研究表明瘤内细菌主要通过直接代谢灭活化疗药物来促进化疗和免疫耐药。在此背景下，缺氧的作用尤为引人注目，因为它促进肿瘤化疗、放疗和免疫耐药、血管生成并通过额外DNA损伤促进肿瘤发生。在一个实验小鼠模型中，抗生素诱导的肠道细菌微生物群耗竭导致细菌负荷减少2000倍，同时伴随真菌种群扩增2000倍。真菌过度生长与肿瘤放射敏感性降低和更差的生存结局相关，可能由真菌驱动的免疫抑制所介导。值得注意的是，抗真菌治疗逆转了这一效应并恢复了肿瘤对放疗的敏感性。另一项实验研究表明，使用氟康唑消耗真菌增强了抗PD-1治疗的抗肿瘤反应，并进一步增强联合抗PD-1和放疗的治疗效果。
3.3. 抗癌药物对真菌的影响
多柔比星（doxorubicin）是一种从链霉菌（Streptomyces peucetius）中提取的抗生素，通常表现出广谱杀菌特性。同时，暴露于相当于化疗期间人血浓度的水平会增加白色念珠菌和都柏林念珠菌中外排泵基因的表达。在多柔比星存在下，光滑念珠菌虽未直接诱导外排泵基因高表达，但促进了更具耐药性菌株的选择，这些菌株随后表现出对氟康唑等杀菌剂的耐药性。顺铂（cisplatin）是第一种金属基抗癌药物，表现出广泛的抗菌活性，包括杀真菌效应。同时，通过热休克蛋白（HSP90），肿瘤可产生对顺铂和其他化疗药物的耐药性，而同一蛋白也与真菌的多药耐药相关。博来霉素（bleomycin）是由轮枝链霉菌（Streptomyces verticillus）产生的天然抗生素，也表现出杀真菌活性，而真菌可对其产生耐药性。研究表明，白色念珠菌菌株不仅对博来霉素敏感，还对丝裂霉素C、放线菌素D和氟尿嘧啶敏感。此外，一项研究描述了30种测试的抗癌药物对白色念珠菌的抗真菌活性，包括伊立替康、奥沙利铂、吉西他滨、甲氨蝶呤等。重要的是，大多数这些药物在低于抑制真菌生长的浓度下即可抑制酵母到菌丝的形态转变，表明抗癌药物可能独立于其对真菌活力的直接影响而干扰真菌毒力相关过程。周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂，特别是实验性药物如m evociclib和BS-181，具有抗真菌活性，尽管主要针对隐球菌属（Cryptococcus）物种。紫杉醇（paclitaxel/taxol）也具有抗真菌活性，包括对链格孢菌（Alternaria cochlioides）和黄曲霉（Aspergillus flavus）的活性。喜树碱（camptothecin）对致病菌株如白色念珠菌、黄曲霉和寄生曲霉表现出广谱抗真菌活性。长春新碱（vincristine）在体外与氟康唑对念珠菌属具有协同活性。虫草素（cordycepin）表现出强效抗真菌活性，尤其针对真菌生物膜和部分耐药菌株。细胞松弛素（cytochalasins）具有广泛的抗菌活性，包括杀真菌效应。麦角固醇过氧化物（ergosterol peroxide）也表现出抗真菌和抗病毒活性。L-天冬酰胺酶（L-asparaginase）具有广泛的抗菌活性，但抗真菌活性相对有限。许多提到的抗癌剂源自真菌，尤其是由内生真菌产生。
3.4. 化疗与真菌感染之间的关系
真菌感染的发生是全身化疗非常常见的并发症。全身化疗因多种机制成为获得机会性微生物的主要危险因素，包括损害先天性和适应性免疫的免疫抑制效应、胃肠道上皮屏障的破坏以及常驻微生物群的紊乱。同时，免疫调节性抗癌药物可能对真菌感染具有治疗效果，而现代血液肿瘤学中使用的免疫抑制剂可能增加真菌并发症的风险。关于全身化疗与肠道细菌微生物群之间相互作用的证据充足，但与肠道真菌微生物群的关系仍知之甚少。小肠真菌过度生长（SIFO）通常不与全身化疗相关。真菌菌群失调与腹泻之间的关系仍有争议，念珠菌属和某些其他真菌在特定条件下甚至可能充当益生菌。有趣的是，真菌菌群失调，特别是涉及念珠菌属，本身可能加剧肠上皮屏障损伤并促进细菌跨肠壁易位，从而增加全身并发症的风险。
3.5. 真菌耐药性
一些抗癌药物，特别是多柔比星和顺铂，可能导致耐药菌株的选择或间接促进耐药性的发展。耐药性通过几种机制介导，包括药物靶点的改变、靶点过表达、药物主动外排、细胞膜或细胞壁重塑、应激反应通路的激活、基因组重排和生物膜形成。生物膜形成是一个高度复杂的过程，其结构因不同真菌物种而异。生物膜的发展促进了对抗真菌和化疗药物的保护，诱导代谢改变，并可能导致缺氧条件。缺氧本身会导致抗真菌耐药性。同时，生物膜形成也可能发生在肿瘤微环境中。
